Luc Dauchet Ldauchet@yahoo.fr www.santepub-rouen.fr Introduction à la Meta-analyse: Exemple : relation entre consommation de fruits et légumes et risque coronaire Luc Dauchet Ldauchet@yahoo.fr www.santepub-rouen.fr

Exemple introductif Que concluez vous?

Méta-analyse: définition Objectif : Obtenir un résultat global agrégatif Donner un sens au résultat : hypothèse d’effet de l’exposition similaire dans toutes les populations Exposition et critère de jugement comparable Problèmes liés à la synthèse d’information: Existence d’une erreur statistique au niveau des essais Pollution par des études biaisées Conséquence de la non publication de certains travaux

Problème Vous êtes chargé de mission à l'AFSSA, le ministre de l'agriculture, dans le cadre d'un projet de subvention de la production de fruits et légumes, demande une évaluation de l'effet bénéfique des fruits et légumes sur les maladies coronaires. Que faire?

1) définir les objectifs Exposition: Fruits, légumes, fruits et légumes Critères de jugement. Infarctus, maladies coronariennes, mortalité incidence? liste des critères que devront remplir les études. Cohorte/cas témoins?, méthode d'enquête alimentaire validée, etc..

2) recherche des études Publiées. Non publiées Bases de données électroniques: Medline, Embase, Biosis, Pascal etc… Références contenues dans les articles retrouvés Non publiées Abstract des congrès de recherche recherche manuelle dans des revues spécialisées Investigateurs potentiels, leader d'opinion. Littérature grise (thèse, rapport interne, revue journalistique) Recherche par deux investigateurs différents indépendamment

3) sélectionner Qualité méthodologique: Éliminer les études potentiellement biaisées Qualité des mesures d’exposition et de jugement (ex: questionnaires alimentaires validés, événements validés par des experts) Cohérence des critères de jugement et d’exposition: Critères de jugement identiques (ou très proches) Mesures d’expositions comparables (ex: questionnaires alimentaires validés) Les critères d’inclusion doivent être définis avant la recherche

3) Recueillir et synthétiser les données

3) Recueillir et synthétiser les données

3) Recueillir et synthétiser les données Représentation graphique RR de survenue d’un infarctus du myocarde pour une portion de fruit supplémentaire Health professionnal 0,92[0,87-0,98] incidence Nurse health study 0,95[0,89-1,01] Women's health study 0,9[0,76-1,07] ATBC 0,87[0,77-0,99] mortalité hommes Mobil clinic II 0,88[0,73-1,05] Femmes Mobil clinic II 0,81[0,57-1,15] TOTAL?? ? 1 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 RR

4) Estimer la relation relation observée dans un essai = part fixe commune à tous les essais + part spécifique à chaque essai But de la méta-analyse : estimer la part fixe commune Effet (relation) de l’exposition commun, global intervalle de confiance test statistique

4) Estimer la relation Regrouper les effectifs??? Difficile à réaliser avec les variables en continu Prise en compte des ajustements difficile =>nécessiterait l’accès aux bases de données initiales=> très lourd.

Paradoxe de Simpson Essai n0 Ev0 n1 Ev1 1.04 1.05 RR A 240 13 160 9 B 200 7 300 11 Total 440 20 460 0.96

4) Estimer la relation Regrouper les effectifs??? Difficile à réaliser avec les variables en continu Prise en compte des ajustements difficile =>nécessiterait l’accès aux base de données initiale=> très lourd. Méthode Fausse !!!!!!! Les populations ne sont pas comparables d’une cohorte à l’autre.

4) Estimer la relation Regrouper les estimation des relation (RR ou OR) En faisant l’hypothèse que la relation est la même dans toutes les populations. Moyenne des ln (RR) Pondérer sur Quoi? Inverse de la variance

4) Estimer la relation avec une méthode statistique adaptée Modèle à effet Fixe: formule = ln(RR) et Wi=1/var 

l’hypothèse que la relation est la même dans toutes les populations? Percentage reduction in risk of ischaemic heart disease (and 95% confidence intervals) associated with 0.6 mmol/l serum cholesterol reduction in 10 prospective studies of men. Studies referenced by Law et al Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994;308:367-73

4) Estimer la relation Tester l’Hétérogénéité: q moyenne des qi ^ ^

4) Estimer la relation Test d’hétérogénéité p= RR de survenue d’un infarctus du myocarde pour une portion de fruit supplémentaire Test d’hétérogénéité p= 0,47 OUF!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Health professionnal 0,92[0,87-0,98] Nurse health study 0,95[0,89-1,01] Women's health study 0,9[0,76-1,07] ATBC 0,87[0,77-0,99] hommes Mobil clinic II 0,88[0,73-1,05] Femmes Mobil clinic II 0,81[0,57-1,15] TOTAL 0,92[0,89-0,96] 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3

5) Réaliser une étude de sensibilité Tester l’influence des choix établis au début sur le résultat final Exemple inclusion/exclusion des résultats portant sur la mortalité Hétérogénéité P=0,70 Health professionnal 0,92[0,87-0,98] Nurse health study 0,95[0,89-1,01] Women's health study 0,9[0,76-1,07] TOTAL 0,93[0,89-0,97] 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3

5) Que faire s'il existe une hétérogénéité? Rechercher la cause de l’hétérogénéité Exemples d’explications Problème méthodologique (mesure de l’exposition, validation des évènements, durée de suivi) La relation observée est la conséquence d’un biais spécifique à chaque population (une absence d’hétérogénéité est en faveur d’une explication causale) Effet de l’exposition différent en fonction des caractéristiques de la population (âge sexe…)

5 ) Rechercher la cause de l’hétérogénéité ? Percentage reduction in risk of ischaemic heart disease (and 95% confidence intervals) associated with 0.6 mmol/l serum cholesterol reduction in 10 prospective studies of men. Studies referenced by Law et al

5) Rechercher la cause de l’hétérogénéité Comment Rechercher la cause de l’hétérogénéité ? Analyse en sous groupes (sexe, ffq/24h, critère de jugement: mortalité/morbidité) Méta régression

5 bis) Et si on ne trouve pas d’explication à l’hétérogénéité? Modèle d’effet aléatoire (Engl : Random effects model) Si une hétérogénéité statistique est démontrée entre les études d’une méta-analyse, on doit utiliser le modèle d’effet aléatoire (Random effects model). C’est un modèle statistique tenant compte du fait que les effets divergents observés dans les études sont liés au hasard mais aussi à des variations réelles entre les études. L’hypothèse d’un modèle d’effet aléatoire est qu’il existe une “population” d’effets éventuels avec une répartition précise autour d’un effet global moyen. NB pour certains, les modèles d’effet aléatoire doivent être systématiquement utilisés même en l’absence d’hétérogénéité.

6) Identifier et quantifier le biais de publication Qu’est-ce que le biais de publication ?: Ex : sens inattendu dérangeant=effet délétère des légumes ???????????????????????????????

Funnel Plot 1/variance Sens attendu  Sens inattendu Dérangeant  Non significatif :-l Significatif Ln(RR)

Pas de relation tous les études publiées Funnel Plot 1/variance Sens attendu  Sens inattendu Dérangeant  Ln(RR) Pas de relation tous les études publiées (ou recherche des études non publiés très efficaces)

1/variance Sens attendu  Sens inattendu Dérangeant  Ln(RR) Pas de relation seuls les résultats significatifs sont publiées

Funnel Plot 1/variance Sens attendu  Sens inattendu Dérangeant  Ln(RR) Pas de relation seuls les résultats significatifs dans le sens attendu sont publiés Biais de publication+++++++++++++++++++

Non significatif :-l Significatif Funnel Plot Relation réel 1/variance Sens attendu  Sens inattendu Dérangeant  Ln(RR) Il existe une relation dans le sens attendu tous les résultats sont publiés

Non significatif :-l Significatif Sens attendu  Funnel Plot Il existe une relation dans le sens attendu seul les résultats significatifs sont publiés Biais de publication+ Relation réel Relation estimée 1/variance Sens inattendu Dérangeant  Ln(RR)

Que trouvez vous le plus intéressant dans ces résultats? Test d’hétérogénéité p= 0,47 OUF!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Health professionnal 0,92[0,87-0,98] Nurse health study 0,95[0,89-1,01] Women's health study 0,9[0,76-1,07] ATBC 0,87[0,77-0,99] hommes Mobil clinic II 0,88[0,73-1,05] Femmes Mobil clinic II 0,81[0,57-1,15] TOTAL 0,92[0,89-0,96] 0,3 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3

Les points importants Bien définir les objectifs : Quelle exposition (ou traitement)? Quel critère de jugement? « Ne pas mélanger des carottes et des navets » Constitution de la base : Recherche exhaustive (ne pas se limiter à Medline) Définir à l’avance les critères d’inclusion et d’exclusion Double recherche indépendante

Les points importants Estimation de la relation Vérifier l’absence d’hétérogénéité S’assurer que la synthèse des observations a un sens Explorer les causes d’hétérogénéité (même si p non significatif) Vérifier la validité de la méthode (test de sensibilité, biais de publication)

Les points importants Interprétation des résultats: La méta analyse a la valeur des études qui la compose: Etudes biaisées=>méta-analyse biaisée Etudes d’observation => pas de conclusion sur la causalité Ne pas s’arrêter à un chiffre. L’absence d’hétérogénéité, l’explication de l’hétérogénéité….. peuvent avoir plus d’importance que le résultat final. Penser à commenter les études non incluses dans la discussion

Les points importants Avantage de la Meta-analyse vs revue qualitative: Quantifié, gain de puissance Synthèse de l’information Clarification des situations contradictoires Moins de place à la subjectivité  Reproductible Méthodologie décrite et critiquable

Références Cours université de Lyon ++++ http://www.spc.univ-lyon1.fr/livreMA/frame.htm http://www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique/metaanalyse/frame1.htm http://www.spc.univ-lyon1.fr/lecture-critique/diaporama/méta-analyse.ppt Mes travaux Dauchet L, Amouyel Ph, Dallongeville J, Fruit and Vegetable Consumption and Risk of Stroke :a Meta-Analysis of Cohort Studies Neurologie sous presse Consommation de fruits et légumes et risaque d’accident vasculaire cérébral et cardiaque : Méta-analyse des études épidémiologiques prospectives. Cah. Nutr. Diét. 2005 Fevr ; 40 (1). Pour aller plus loin S G Thompson Systematic Review: Why sources of heterogeneity in meta-analysis should be investigated BMJ, Nov 1994; 309: 1351 - 1355 Greenland S.,Longnecker, M. P. - Methods for trend estimation from summarized dose-response data, with applications to meta-analysis.Am. J. Epidemiol., 1992, 135(11), 1301-1309