Additivité et synergie dans les mélanges de produits naturels - Perspectives précliniques - John Boik, Ph.D. Boursier post-doctoral Département de Statistiques Université de Stanford Stanford, Californie jcboik@stanford.edu

Synopsis Quelle action attend-on d’un médicament contre le cancer ? Evolution des découvertes en termes de médicaments contre le cancer Médicaments cytoxiques Thérapies ciblées À suivre : médicaments issus de la biologie systémique La vie est complexe et la thérapie ciblée trop simpliste Besoin de la biologie des systèmes. De multiples protéines peuvent être ciblées, et exploitation possible des effets additifs et synergétiques. La découverte de médicaments issus de la biologie systémique est possible !

Imaginez un médicament contre le cancer idéal... Pas d’effets secondaires indésirables (il n’endommage pas les cellules normales) Pas de risque de résistance aux médicaments Tue les cellules cancéreuses

Evolution des découvertes contre le cancer 1950 – 1990: chimiothérapie cytotoxique Poisons de l’ADN Tue les cellules qui prolifèrent rapidement (moelle osseuse, follicules pileux, paroi intestinale, cancer) 1990 – 2010: thérapie ciblée Un médicament, une protéine cible Espoir de réduire les effets secondaires et augmenter l’efficacité 2010 +: biologie des systèmes Polypharmacologie / pharmacologie des réseaux

Chimiothérapie cytotoxique Schéma de deux molécules de doxorubicine intercalant l’ADN (source: Protein Data Bank) Les médicaments cytotoxiques sont des poisons non spécifiques !

Thérapie ciblée (exemple de la cascade de signaux MAPK/Erk ) www.cellsignal.com

Animation créée par le Dr. Vic Lemas, http://www.biocreations.com

La vie est plus complexe qu’une animation Selon des expériences d’inactivation, seuls 19 % des gènes sont essentiels à la vie. Chez la levure, seuls 15 % des inactivations de gène sont néfastes pour la santé, dans des conditions idéales. La robustesse des réseaux de protéines vient de leur redondance (fonction et signalement). Plutôt que de cibler une protéine surexprimée dans le cas du cancer, il faut cibler le modèle des différences entre les réseaux de cellules normales et cancéreuses.

Interactions protéine-protéine dans la Saccharomyces cerevisiae Interactions protéine-protéine dans la Saccharomyces cerevisiae. Rouge = létal, vert = non létal. Hawoong Jeong, Notre Dame

Ce qui se passe avec un médicament – polypharmacologie Plus de 100 000 protéines différentes dans une cellule humaine Environ 3000 protéines médicamentables On dit que 2 protéines (noeuds) interagissent si elles lient au moins 10% des composés sélectionnés partagés. 675 protéines sont reliées par 10 016 interactions. Andrew Hopkins, Nature Chemical Biology 4, 682 – 690 20088)

Que signifient la polypharmacologie et la structure en réseau pour les laboratoires pharmaceutiques ? La plupart des médicaments agissent sur de multiples protéines alors qu’une seule était ciblée Pour certains médicaments, le résultat clinique est meilleur s’ils peuvent interagir avec de multiples cibles Les réseaux sont difficiles à modifier. Il peut falloir intervenir sur de multiples noeuds. Résultat : La biologie est complexe et l’approche « un médicament, une cible » peut être trop simpliste !

La prochaine génération de médicaments anti-cancer : la biologie systémique Peut toucher plusieurs cibles. Le cancer est une maladie complexe ; des centaines de protéines peuvent être dysrégulées ou dysfonctionnelles. Peut empêcher le résistance aux médicaments. Deux types de pharmacorésistance : Signal altéré pour éviter les cibles du médicament Production de protéines qui métabolisent le médicament Peut favoriser l’additivité / synergie But : Dynamique de réseau en faveur du patient

Interactions médicamenteuses Effet additif : 2+2=4. L’effet combiné des 2 médicaments est comparable à la somme des effets de chaque médicament utilisé seul. Effet synergétique : 2+2=7. Effet supplémentaire inattendu quand 2 médicaments sont combinés. Effet antagoniste : 2+2=3. Réduction inattendue des effets quand 2 médicaments sont combinés.

Pourquoi plusieurs médicaments – plusieurs protéines ? De nombreuses protéines peuvent être touchées. Plus de protéines  une thérapie plus solide et plus efficace ! Effet modéré sur chaque protéine, mais effet général sur le système potentiellement grand. Moins toxique ! Plus petites doses de chaque médicament. Moins toxique! Favorise la synergie Plus de possibilités d’éviter la résistance aux médicaments, l’angiogenèse, l’invasion, la métastase, etc.

Médicaments multiples—protéines multiples. Pourquoi pas ? Trop complexe à étudier. Les effets indésirables peuvent être synergétiques eux aussi. Façon de faire peut courante. Ce n’est pas la manière de développer des médicaments. Contrôles qualité de nombreux médicaments. Coûteux. Pharmacocinétique de nombreux médicaments. Coûteux. Pharmacologie de nombreux médicaments. Coûteux.

Solution traditionnelle Mélanger et accorder les médicaments une fois que chacun a reçu l’autorisation de commercialisation Bien plus simple Moins coûteux Désavantages : Peu de médicaments à partir desquels choisir Optimisation des mélanges à la fin du processus alors que ce serait plus efficace au début Tous les médicaments doivent être actifs individuellement. Comment faire pour les médicaments qui ne sont utiles qu’en combinaison ?

Mieux concevoir les mélanges Les mélanges de produits naturels et de médicaments autorisés offrent un choix très large! Mélanger les études empiriques avec une conception ciblée. Ecouter son intuition ! Réduire les tests sur animaux et augmenter la rapidité ! Faire des analyses sur des cultures cellulaires in-vitro plus complexes puis utiliser des modèles mathématiques pour guider la conception du mélange Evaluer de multiples processus ! Cytotoxicité, invasion, anti-angiogenèse, résistance aux médicaments, toxicité pour les cellules normales, etc. Breveter les mélanges et le mode d’action, pas les structures !

Pourquoi des produits naturels ? Très large choix La nature sélectionne des constituants végétaux qui agissent sur les protéines De nombreux composants biologiquement actifs se révèlent peu toxiques La plupart des médicaments proviennent de ou sont basés sur des produits naturels. C’est particulièrement vrai pour les médicaments anticancéreux.

Les produits naturels sont de bons candidats ! Une étude générale des médicaments humains commercialisés depuis 1981 montre que, sur 847 médicaments à petite molécule, 5% sont des produits naturels, ~27% sont dérivés de produits naturels (en général, par hémisynthèse) et les 572 restants sont des molécules de synthèse. Cependant, 262 des molécules de synthèse ont un pharmacophore inspiré par un produit naturel ou pourraient être considérées comme des analogues de produit naturel. Les produits naturels continuent à avoir le plus grand impact dans le domaine du cancer. Sur les 155 médicaments anticancéreux développés depuis les années 1940, seuls 27 % ne proviennent pas d’un produit naturel, et 47 % sont, ou un produit naturel ou un dérivé direct. Il n’existe qu’un seul médicament, le composant anticancéreux sorafénib, qui n’est issu que de la chimie combinatoire et est complètement nouveau. Cette analyse ne comprend pas les agents biologiques et les vaccins, qui sont par définition dérivés de la nature. Nature Chemical Biology (numéro 3, volume 7, 2007)

Etude de prototype (Boik et Newman BMC Pharmacol 2008) Cytotoxicité de cellules cancéreuses du poumon in vitro. Doxorubicine et jusqu’à 9 produits naturels différents (curcumine, EGCG, quercétine, etc.) Résultats: De nombreux mélanges étaient synergétiques L’additivité pourrait ête aussi importante que la synergie Dose de doxorubicine réduite 10 fois sans perte d’efficacité Un modèle mathématique pourrait prévoir les mélanges synergétiques

Conclusions La biologie du cancer est trop complexe pour une approche par thérapie ciblée. Nécessité d’une approche systémique. La biologie systémique est complexe mais exploitable si l’activité en aveugle est permise. Nous apprendrons plus à la fois ! Utiliser plusieurs médicaments pour agir sur plusieurs protéines Nécessité d’une nouvelle approche pour les recherches précliniques en matière de médicaments. C’est possible !!

Department of Statistics Merci John Boik, Ph.D. Postdoctoral Fellow Department of Statistics Stanford University Stanford, California jcboik@stanford.edu

John Boik est l’auteur du livre « Natural Compounds in Cancer Therapy » Disponible par internet : www.ompress.com