L’OSTEOPOROSE ET SES TRAITEMENTS Bernard Cortet, Département Universitaire de Rhumatologie, CHU Lille & EA 4032

Objectif du traitement anti-ostéoporotique: prévenir la récidive fracturaire Réduire le risque de fractures vertébrales et non vertébrales, dont la fracture de hanche Réduire rapidement le risque de fractures Réduire le risque de fractures à long terme

LES TRAITEMENTS Médicaments antirésorptifs THM (Estrogènes, Progestatifs) SERM Bisphosphonates Médicaments ostéoformateurs PTH Agents découplants Ranélate de strontium Ca-Vit D Les traitement utilisé pour traiter l’ostéoporose sont actuellement : les THS ( Traitement Hormonal Substitutif : estrogènes + progestatifs) les SERM (Selectif Estrogen Receptor Modulator) : modulateur sélectif du récepteur aux estrogène (chef de file Raloxifène) le Calcium + associé à la vitamine D les bisphosphonates : classe de médicaments actuellement la plus spécifique pour traiter l ’ostéoporose.

ETUDE WHI (Women’s Health Initiative Study) Groupe 1 : Estrogènes Equins Conjugués : 0.625 mg/jour n = 8506 Medroxy Progestérone Acétate : 2.5 mg/jour (MPA) 2 groupes de patientes ménopausées (50 - 79 ans) Recrutées dans 40 centres aux USA Groupe 2 : Placebo n = 8102 L’étude WHI (Women ’s Health Initiative Study) publiée dans le JAMA au cours de l’été 2002 a provoqué de nombreuses réactions médiatiques dans la presse spécialisée mais aussi grand public. En effet, cette étude conduite par le groupe de recherche Women ’s Health Initiative (USA) a permis de mettre en évidence une incidence accrue des complications graves du traitement par THS (cancer du sein et maladie coronarienne). Le design de l ’étude est rapporté sur cette diapositive : 2 groupes de patientes ménopausées (tranche d ’âges 50 - 79 ans) ont été recrutées dans 40 centres aux USA et randomisées soit dans un groupe (N=8506) traité par estrogènes équins conjugués (0.625 mg/j) associés au medroxy progestérone acétate (MPA) à 2.5 mg/j, soit dans un groupe (N=8102) prenant un placebo. L ’objectif principal de l’étude était d ’évaluer la prévention du risque d ’apparition d ’une maladie coronaire et celui du nombre de cancers invasifs du sein apparus en cours d ’étude. Un index bénéfice/risque était calculé et une valeur seuil déterminée au-delà laquelle l’étude devait être arrêtée. La durée totale prévue pour cette étude était de 8 ans. Objectif principal : Prévention du risque d’apparition d’une maladie coronaire + nombre évalué de cancers invasifs du sein Index Bénéfice/Risque Durée prévue pour l’étude : 8 ans D’après : Writing Group for the WHI Investigators. JAMA, 2002, 288(3) : 321-333

ETUDE WHI (Résultats) (Women’s Health Initiative Study) Sur cette diapositive ont été rapportés les différents événements pathologiques observés en cours d ’étude, le nombre de cas rapportés, leur risque relatif, le nombre de nouveaux cas pour 10 000 année-femme et l ’index bénéfice/risque ainsi déterminé. On voit apparaître de façon très claire que le THS accroît significativement le risque de cancer du sein, de maladie coronarienne, d ’accident vasculaire cérébral et d ’embolie pulmonaire. Paradoxalement elle montre que le THS est capable d ’améliorer le cancer colo-rectal mais aussi pour la première fois avec les estrogènes la fracture du col du fémur. On note aussi que pour ce qui concerne le cancer de l ’endomètre, les décès liés à une autre cause et la mortalité totale, on retrouve une équivalence entre les patientes des 2 groupes. Enfin, l ’index global bénéfice/risque est retrouvé négatif, c ’est-à-dire au-delà de la limite fixée antérieurement pour arrêter l ’étude. * Risque Relatif ** Année -Femme D’après : Writing Group for the WHI Investigators. JAMA, 2002, 288(3) : 321-333

ETUDE WHI - Résumé Arrêt prématuré de l’étude à 5.2 ans (au lieu de 8 ans) Index Bénéfice /Risque au-delà de la limite fixée initialement : Excès d’événements graves dans le groupe THS vs groupe placebo THS Ne Doit Donc Pas Etre Initié ou poursuivi pour la prévention primaire du risque coronarien Remise en question du THS au long cours Choix du THS pour l’obtention du bénéfice osseux (prévention de fracture de hanche) : à discuter Pour conclure, l’étude WHI a été arrêtée prématurément à 5,2 ans au lieu des 8 années prévues. Ceci est lié à l ’index bénéfice/risque retrouvé au-delà de la limite initialement fixée (cf. slide précédente). Ceci est lié à un excès des événements graves (principalement le cancer du sein) dans le groupe THS comparativement au groupe placebo comme nous venons de le voir. Les auteurs concluent donc ainsi : le THS ne doit pas être initié ou poursuivi pour la prévention primaire du risque coronarien. la poursuite au long cours du THS est remise en question. le choix du THS pour obtenir un bénéfice osseux est à discuter. THS et Recommandations de l ’AFSSAPS suite à l ’étude WHI Le bénéfice à court terme du THS n ’est pas remis en cause par la communauté scientifique. Son indication demeure inchangée : « Traitement des symptômes liés à la carence estrogénique, en particulier troubles vaso-moteurs » Ce traitement doit être instauré dès la ménopause le plus précocement possible. La durée recommandée du traitement est d ’environ 5 ans (faible sur-risque de cancer du sein avant la 5ème année de traitement, risque notable après 65 ans). «  Le THS ne doit pas être prescrit de façon systématique. A décider au cas par cas en fonction du rapport individuel bénéfice/risque et nécessité d ’être évalué régulièrement au moins une fois par an. » ---------------- Pour conclure on peut dire que d’autres thérapeutiques anti-ostéoporotiques sont plus efficaces sans exposer aux mêmes risques. D’après : Writing Group for the WHI Investigators. JAMA, 2002, 288(3) : 321-333

W H I

AFSSAPS, 2006: En l’absence de Fracture : 50 à 60 Ans RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE DENSITOMETRIE -2,5 < T  -1 OUI Troubles climatériques THM T > -1 Pas de traitement T  -3 ou T–2,5 et facteurs de risque Raloxifène ou bisphosphonate ou ranélate de strontium ou THM, si troubles climatériques NON T < -2 et facteurs de risque importants Raloxifène ou bisphosphonate ou ranélate de strontium

Percent with New Vertebral Fractures Efficacité des Traitements sur l’Incidence des Fractures Vertébrales Morphométriques 5 10 15 20 25 30 35 Percent with New Vertebral Fractures FIT II BONE MORE HORIZON FTP FIT I VERT-NA SOTI VERT-MN ALN 0.56 (0.39-0.80) IBN 0.38 (0.25-0.59) RLX 0.7 (0.5-0.8) ZLN 0.30 (0.24-0.38) TPTD 0.30 (0.24-0.38) ALN 0.53 (0.41-0.68) RIS 0.59 (0.42-0.82) Strontium 0.51 (0.36-0.73) RIS 0.51 (0.36-0.73) Placebo Traitement Adapted from Watts NB. Current Rheumatol 2004;6:79-84

Efficacité des agents sur les fractures non-vertébrales Risque Relatif ± IC 95% RLX 60, 120 (MORE)*** ZLN (FPT) ALN 5/10 (FIT1)* ALN 5/10 (FIT2)** RIS 5 (VERT-NA)* RIS 5 (VERT-MN)* RIS 2.5/5 (Hip Study)*** IBN Les données d’efficacité sur la réduction des fractures non vertébrales sont plus disparates. Il n’y a pas de comparaison directe. Ces différences peuvent liées à des différences entre les produits , à une différence dans les populations ou les deux. Or devant le retentissement des FNV en terme de santé publique , il est primordial de mieux évaluer la capacité des traitements à réduire l’incidence des FNV. Une possibilité est une évaluation à travers les méta analyses. Teriparatide 20µg* Strontium ranelate (SOTI)* Strontium ranelate (TROPOS)*** 0.2 0.6 1.0 * Avec fr vert prévalente ** sans fr vertébrale prévalente *** avec ou sans fr vertébrale prévalente Adapté de Delmas, Lancet 2002 jun 8;359(9322):2018-26.

% de femmes avec 1 fracture de hanche Effets des Traitements Antirésorptifs sur l’Incidence des Fractures de Hanche Pas d’essai comparatif direct P=.047 P=.009 1 2 3 4 % de femmes avec 1 fracture de hanche NS Raloxifene Alendronate Risedronate Teriparatide Cette diapositive n’a pas pour objectif de comparer les réductions de risque relatif de fractures de hanche obtenus avec les différents traitements mais plutôt d’illustrer ce qui a été obtenu avec chacun d’eux. La capacité d’un essai clinique à démontrer une réduction significative du risque de fracture de hanche lors d’un traitement anti-résorptif est étroitement liée à l’incidence des fractures de hanche dans le groupe placebo. La probabilité de fractures de hanche croit rapidement au delà d’un âge de 70-75 ans. Seul le risédronate et l’alendronate ont démontré une réduction du risque de fracture de hanche, mais celà n’a pu être prouvé que dans certaines de ces études, ce qui souligne l’influence de la population étudiée sur les résultats d’une étude d’efficacité anti-fracturaire. Ainsi, le seul essai à avoir été conçu pour évaluer en premier lieu l’efficacité d’un antirésorptif dans la réduction du risque de fracture de hanche est l’essai HIP (6). Celui-ci a enrôlé 5445 patientes âgées de 70-79 ans qui avaient un T-score <-4DS au col fémoral (ou <-3DS avec au moins un facteur de risque de fracture de hanche) et 3886 patientes âgées d’au moins 80 ans qui avaient au moins un facteur de risque de fracture de hanche quel que soit leur T-score. Dans cet essai, le risédronate a réduit de façon significative le risque de fracture de hanche chez les patientes de 70 à 79 ans mais pas chez les patientes de plus de 80 ans. Gullberg et al. Osteopor Int 1997; 7: 407-413. Ettinger B, et al. JAMA. 1999;282:637-645. Black DM, et al. Lancet. 1996;348:1535-1541. Cummings SR, et al. JAMA. 1998;280:2077-2082. Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344-1352. Reginster JY, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83-91. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2001;344:333-340. MORE1 FIT 12 FIT 23 VERT NA4 VERT MN5 HIP 70-796 FPT7 Age 66.6 71 67.7 68 74.3 69 % FV 36.4 79 98 38 100 DMO FN 0.57 0.560 0.593 0.602 0.576 0.64 1. Ettinger B, et al. JAMA 1999; 282:637-45. 2. Black DM, et al. Lancet. 1996;348:1535-1541. 3. Cummings SR, et al. JAMA. 1998;280:2077-2082. 4. Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344-1352. 5. Reginster JY, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83-91. 6. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2001;344:333-340. 7. Neer RM, et al. N Engl J Med. 2001; 344:1434-41.

SERM Mécanisme d’action du raloxifène os IL-6 IL-1 TNF-a RANK-L RANK OPG Augmentation Diminution Résorption osseuse OB Ostéoclaste RLX coeur ER, ER SNC Os foie : ER Tractus urogénital sein intestin ER Le Raloxifène stimule la production d’OPG par les ostéoblastes Le Raloxifène inhibe la production d’ IL-1, IL6, TNF- par les ostéoblastes Taranta et al Bone 30:368-376;2002 Viereck et al JCEM 88:4206-4213;2003 Gianni et al JCEM;89(12):6097-9;2004

RLX et fractures vertébrales Sans FV à l’inclusion Avec FV Raloxifene 60 mg/j Placebo une fracture vertébrale incidente % de femmes ave 5 10 15 20 25 RR 0.45 (95% CI = 0.29, 0.71) RR 0.70 (95% CI = 0.56, 0.86) 30% 55% RLX et fractures vertébrales 50% RR 38% RR Sans Avec FV prévalente Risque Relatif (95% IC) Effet maintenu à 4ans 4ème année seule Ettinger et al. JAMA 1999

RLX et fractures périphériques Incidence des fractures non vertébrales 6 12 18 24 30 36 15 10 5 Mois Placebo Raloxifène P = 0.244 MORE - 36 Mois Ettinger et al., JAMA 1999

Effets extra-osseux du RLX : risque cardio-vasculaires Source: RUTH : critère principal = accidents coronariens Femmes ménopausées à haut risque CV 10100 femmes randomisées Suivi moyen 5 ans Review: Accidents coronariens années 1 2 3 4 5 6 7 20 40 60 80 100 120 140 Placebo Raloxifene p=0.40 Pas de modification du risque cardio-vasculaire Pas de surmortalité Pas  nombre d’AVC mais surmortalité post-AVC objectifs IIaires: confirme bénéfices anti-fracturaire et sein, risque thrombo-embolique Reviewer Memo: Incidence cumulée pour 1000 femmes Barrett-Connor E et al. N Engl J Med., 2006 Slide Modified: Memo:

RLX et cancer du sein Etudes MORE et RUTH :  cancers du sein invasifs chez femmes ménopausées ostéoporotiques ou à haut risque cardio-vasculaire Taux annuel (pour 1000) 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 RR 0.16 Placebo Raloxifene RR 1.13 ER+ Nbre total de cas = 41 ER- Nbre total de cas = 13 - 84% Incidence des cancers du sein MORE-4 ans Cauley J, et al. Breast Cancer Res Treatment. 2001 Etude STAR : 19747 femmes à haut risque de cancer du sein raloxifène versus tamoxifène – 5 ans- résultats intermédiaires   312* 163 168 RR = 1.02 2 4 6 8 10 Risque attendu selon le score de Gail TAM Raloxifène Taux moyen d'évènements pour 1000 Lands et al. JAMA, 2006 * Nombre d’événements

P C P Les Bisphosphonates Non amino-BPs Analogues des pyrophosphates Clodronate (Clastoban) Etidronate (Didronel ) O- Cl O- O P C P O Analogues des pyrophosphates Forte affinité pour l’os Liaison à hydroxyapatite P C P Amino-BPs Pamidronate (Arédia) Alendronate (Fosamax ) Risedronate (Actonel ) Ibandronate (Bonviva ) Zoledronate (Aclasta , Zometa ) OH O N P HO CH 3 C Durée de vie +++ dans organisme Chaînes latérales déterminent : attachement à la matrice inhibition de la résorption

Mécanisme d’action des bisphosphonates Ostéoclaste bisphosphonate internalisation par l’ostéoclaste des bisphosphonates Modifications du métabolisme Intra-cellulaire de l’ostéoclaste : Perte de l’activité de résorption Non amino-bisphosphonates Apoptose : substitution gpts phosphates de l’ATP et formation de composés non hydrolysable Amino-bisphosphonates : Induction de l’apoptose par blocage de la voie du mévalonate Apoptose

Les effets anti-fracturaires

ALN et fractures vertébrales FIT1  de 47% de l’incidence des FV morphométriques 15% placebo vs 8% dans le groupe ALN  de 55% de l’incidence de nouvelles FV cliniques 5% placebo vs 2,3% dans le groupe ALN  de 90% des FV multiples Quel que soit : Âge DMO au col Nbre de fr. prévalentes  de 44% des FV morphométriques  de 36% des FV cliniques si T-score <-2,5 DS FIT2 5 3 63% 59% 4 PBO Incidence cumulée PBO Incidence cumulée 2 3 P < 0.030 P < 0.014 2 ALN ALN * 1 * * * 1 * * * * * 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 * P < 0.05 Mois Mois Black DM et al. Lancet. 1996

RIS et fractures vertébrales VERT-MN VERT-NA :  65% à 1 an 41% à 3 ans VERT-MN  61% à 1 an  49% à 3 ans Watts (analyse post-hoc)  90% FV multiples  68% FV si  FV à l’inclusion Boonen (femmes>80 ans) 81% FV 5 10 15 20 25 30 35 36 mois Patientes (%) avec nouvelle(s) fracture(s) vertébrale(s) Contrôle Ris 5 mg * Reginster et coll. Osteoporosis Int 2000

IBD et fractures vertébrales

Etude BONE Réduction substantielle de l’incidence des nouvelles fractures vertébrales sous ibandronate oral * à 3 ans 10 8 6 4 2 62% réduction du risque fracturairet 50% réduction du risque fracturaire  ns *ITT à 3 ans †p=0.0001 et ‡p=0.0006 vs placebo pour la réduction de risque relatif NS = non significatif (P = 0.2785 entre groupes pour l’incidence des fractures) Incidence des fractures (%) L’étude BONE a aussi permis de mettre en évidence pour la première fois l’efficacité à 3 ans versus placebo sur la survenue des nouvelles fractures vertébrales avec un traitement séquentiel : l’ibandronate oral intermittent réduit siginificativement de 50% le risque de nouvelles fractures vertébrales à 3 ans versus placebo. A 3 ans, l’ibandronate oral intermittent réduit le risque de fractures de : 50% pour les nouvelles fractures vertébrales (p=0.0006) 48% pour les nouvelles fractures vertébrales cliniques (p=0.0143) 50% pour les fractures vertébrales cliniques ou s’aggravant (p=0.0005) Ibandronate oral intermittent aussi efficace et bien toléré que l’ibandronate oral quotidien Cette démonstration d’efficacité fait partie du rationnel du développement d’une forme orale à prise mensuelle. Placebo Ibandronate Ibandronate quotidien intermittent Ibandronate oral intermittent  Réduction significative du risque de 48% pour les nouvelles fractures vertébrales cliniques (p=0.0143) 50% pour les fractures vertébrales cliniques ou s’aggravant (p=0.0005) Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241–9

Résultats concernant les nouvelles fractures vertébrales (FV) morphométriques (Strate I) Placebo ZOL 5 mg 15 70%* (62%, 76%) 10.9% (n=310) 71%* (62%, 78%) 10 % Patientes avec nouvelle fracture vertébrale 7.7% 60%* (43%, 72%) 3.3% (n=92) 5 3.7% Morphometric Vertebral Fracture Results (Stratum I) Incident morphometric vertebral fracture (height reduction from baseline of ≥20% and 4 mm) was evaluated in patients without concomitant osteoporosis therapy (Stratum I). Among Stratum I patients, ZOL 5 mg reduced the risk of new vertebral fractures by 60% compared with placebo in the first year of the trial, by 71% in year 2, and by 70% in year 3 (P < .0001 for each time point). At 3 years, 3.3% of zoledronic acid patients exhibited new fractures as compared with 10.9% of placebo patients in Stratum I. This reflects a highly statistically significant relative risk reduction of 70% (P < .0001) versus placebo. Reference Black DM, Boonen S, Cauley J, et al. Effect of once-yearly infusion of zoledronic acid 5 mg on spine and hip fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis: the HORIZON Pivotal Fracture Trial. Presented at: 28th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054. 2.2% 1.5% 0–1 0–2 0–3 Années n : nombre absolu de patientes avec FV Réduction relative du risque (IC 95%) vs placebo *p < .0001, fondé sur un modèle de régression logistique intégrant traitement et statut de fracture à l’inclusion avec approche de type log-vraisemblance Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia

ALN et fractures périphériques FIT1 :  de 51% incidence des fractures de hanche  de 50% incidence des fractures du poignet FOSIT :  47% fractures non vertébrales à 1 ans FIT2 : pas de  des fr. périphériques globales sous-groupe DMO<-2,5 :  36% FNV Black (analyse à 3-4 ans) :  63% FESF méta-analyses (Cranney, Papapoulos) Fractures de hanche (%) Incidence cumulée * Réduction de 63% 1,0 2,0 3,0 6 12 18 24 30 36 Temps (mois) Alendronate (n=1841) Placebo (n=1817) Black DM, et coll. JCEM. 2000; 85: 4118-4124.

DMO basse Facteurs de risque Critères d’inclusion Groupe 1 DMO basse n = 5445 70-79 ans T-Score du col fémoral < - 4 OU T-Score du col fémoral < - 3 plus au moins 1 facteur de risque Groupe 2 Facteurs de risque n = 3886 > 80 ans Pas de critère DMO exigé Au moins 1 facteur de risque The intent during the design of this program was to enroll elderly postmenopausal women who were at high risk for hip fracture, either because of skeletal status (low BMD), or because of nonskeletal risk factors (risk of falling). We intended to enroll women with a similar risk of hip fracture, regardless of age. Therefore, patients were entered into the trial by one of two routes as depicted here. As per protocol, patients enrolled in Group 1 were under 80 years of age at entry. They were required to have a known low bone density defined at the femoral neck. They were required to have a femoral neck T-score of <-3 manufacturer’s reference. In addition, they were required to have at least one clinical risk factor associated with increased risk of fracture. During protocol development, it was assumed that women over 80 years of age had osteoporosis, as it is known that fracture risk doubles each decade after 65 years of age. Therefore, documented low bone density was not a criteria for entry in this older age group. The majority of patients in Group 2, an older population, were enrolled if they fulfilled the criteria of at least one clinical risk factor associated with increased risk of fracture. A minority of patients in this group were enrolled with known low femoral neck BMD.

Fractures fémorales Population totale 1 2 3 4 5 6 Population ITT % de patientes 30 % RR= 0.70 (0.60-0.90) p=0.02 Contrôle RIS

Fractures fémorales Groupe 1 Contrôle RIS 1 2 3 4 5 6 Toute population % de patientes 58 % RR= 0.42 (0.2-0.7) p<0.001 NNT = 28 39 % RR= 0.61 (0.4-0.9) p=0.02 NNT= 72 Population avec fractures vertébrales

Hip Fracture Group 2 Subsets -25% CI=(-31,57%) p=0.37 -18% CI=(-40,20%) p=0.36 43/1313 78/2573 21/316 31/625 -9% CI=(-80,35%) p=0.43 22/997 47/1948

Effet de Alendronate/ Risedronate sur les fractures non-vertébrales : une méta-analyse Pas d’hétérogénéité importante entre études (3ans) Inclusion de la dose d’ALN 5mg (exclue dans ORAG) Alendronate (p=0.012) et risedronate (p=0.001) réduisent tous les 2 le risque relatif de fracture non-vertébrale. Alendronate : 0.86 (IC 95% 0.76, 0.97) Risedronate : 0.81 (IC 95% 0.71, 0.92) La meta analyse la plus récente, de Boonen, a évalué l’efficacité des deux principaux BP disponibles dans l’ostéoporose post ménopausique. a montré un ordre d’efficacité comparable , de l’ordre de 20 % , dans des populations relativement homogènes, lorsqu’on les étudie sur 3 ans. Boonen et al. Osteoporosis International 2005; 16:1291-1298

IBD et fractures périphériques T-score col fémoral < –3.0 à l’inclusion 20 16 12 8 4 Incidence des fractures (%) 69% RRR p=0.012 60% RRR p=0.037 T-score lombaire < –2.5 + ATCD de fracture clinique dans les 5 dernières années placebo IBD En ITT, sur population globale de l’étude BONE : pas d’effet significatif 9.11% ibandronate quotidien 8.24% placebo 2 analyses post-hoc chez des patientes à haut risque de FNV Chesnut CH et al. J Bone Miner Res 2004;19:1241–9

Risque cumulé de fracture ESF (extrémité supérieure du fémur) - Strates I + II 3 Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875) 41%* (17%, 58%) p = 0,0024 2 Incidence cumulée (%) 1 Cumulative Risk of Hip Fracture (Strata I & II) ZOL 5 mg reduced the relative risk of incurring a hip fracture over time by 41% compared with placebo (hazard ratio=0.59; P = .0024). Reference Black DM, Boonen S, Cauley J, et al. Effect of once-yearly infusion of zoledronic acid 5 mg on spine and hip fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis: the HORIZON Pivotal Fracture Trial. Presented at: 28th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps jusqu’à l’incidence de la 1ère fracture ESF (mois) Nombre absolu de fractures ESF : ZOL n = 52 placebo n = 88 Réduction relative du risque (IC 95% ) vs placebo Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia

Risque cumulé de fracture non-vertébrale (hanche, poignet, bras, côte et autres) pour les strates I & II p = 0,0002 Temps jusqu’à l’incidence de la 1ère fracture vertébrale (mois) Nombre absolu de fractures non vertébrales ZOL n = 292 placebo n = 388 2 4 6 8 10 12 3 9 15 18 21 24 27 30 33 36 25% (13%, 36%) Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875) Incidence cumulée (%) Cumulative Risk of Clinical Non-vertebral Fracture (Strata I & II) Incidence of clinical non-vertebral fractures was significantly reduced (approximately 25%) over 3 years with ZOL 5 mg treatment compared with placebo (P = .0002; estimated hazard ratio of 0.75). The most frequent fracture locations were wrist, hip, arm, and rib. Reference Black DM, Boonen S, Cauley J, et al. Effect of once-yearly infusion of zoledronic acid 5 mg on spine and hip fracture reduction in postmenopausal women with osteoporosis: the HORIZON Pivotal Fracture Trial. Presented at: 28th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research; September 15-19, 2006; Philadelphia, Pa. Abstract 1054. Réduction relative du risque (IC 95% ) vs placebo Black DM, et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting; September 15-19, 2006; Philadelphia

Et les ostéonécroses de la mâchoire?

Points Principaux des Séries Pathologies malignes Incidence dans un contexte de pathologies malignes (myélome et Kc du sein) : de 1 à 10% Facteurs favorisants : Mauvais état dentaire, extraction dentaire Traitements associés : corticoïdes, chimiothérapie BPs IV (>95%): Zolédronate > Pamidronate Dosage des BPs 4 à 12 supérieur sur un an en cancérologie Durée moyenne de traitement IV : 1,5 à 3 ans Part de marché des BPs IV : 61% Localisation dans 2/3 des cas à la mandibule

Points Principaux des Séries : Pathologies bénignes Tts de l’ostéoporose : ~300 cas d’ONM rapportés sous BPs oraux Tts de la maladie de Paget : < 5 cas > 60 000 patients traités par amino-BPs en essais cliniques Incidence estimée des ONM sous BPs oraux pour ostéoporose : 1/100 000 patient-années Bilezikian JP, N Engl J Med 2006;355:2278-81

PARATHORMONE

Caractéristiques des patientes à l’inclusion Placebo N = 544 69 ± 7 21 ± 9 15 821 ± 172 -2,6 2,3 28 % 62 % TPTD20 N = 541 70 ± 7 21 ± 9 16 820 ± 167 -2,6 2,3 31 % 60 % TPTD40 N = 552 70 ± 7 22 ± 8 13 821 ± 172 -2,6 2,3 32 % 58 % N= 1637 Age (ans) Ancienneté ménopause (ans) Traitement OP antérieur (%) DMOs lombaire (mg/cm2) T score lombaire Nbre Fractures vertébrales Nbre moyen 1  2 Diapositive Notes à l'intention de l'intervenant : Les groupes ont été équilibrés en fonction des caractéristiques indiquées, ainsi que d’autres facteurs susceptibles d’influer sur le risque de fracture. L’âge moyen était de 69-70 ans. Le nombre moyen d’années depuis la ménopause était de 21. La DMO vertébrale initiale exprimée en unités standardisées était de 820 mg/cm2 dans chaque groupe, soit un score T de –2,6. Le score T moyen du col fémoral était de –2,0. Le protocole demandait que les patientes aient subi au moins une fracture vertébrale pour être retenues. Cependant le processus d’adjudication mené par le centre d’assurance qualité radiographique a montré qu’environ 10 % des patientes ne présentaient pas de fracture vertébrale au début de l’étude. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344:1434-41. Neer RM, et al. N Engl J Med 2001

Etude FPT Teriparatide augmente la DMO Slide Modified: inserted by MEP: 6/20/2003 1:28:52 PM SL39 Rev: 420 on: 6/26/2003 11:51:30 AM SL39 Rev: 458 on: 7/2/2003 10:49:04 AM SL39 Rev: 490 on: 9/4/2003 8:15:47 AM SL7 Rev: 69 on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128 Review: Li Xie 06202003 WPDF global kit #LX200308c (Li Xie 090403) Reviewer Memo: Source: Fig by subgroup: Fig. ISE.2.6][mbb 7/20/01 Li added: GHAC Study Report Fig. GHAC.11.4. (P203), Table GHAC.11.20. (P206). Memo: added "vs Placebo" per Li Xie - 02Jul03 MR Mois Endpoint 3 6 12 18 24 2 4 8 10 14 16 % change ± SE * Placebo TPTD20 TPTD40 -2 -1 1 5 Col fémoral Rachis lombaire Etude FPT Teriparatide augmente la DMO In the fracture prevention trial, teriparatide treatment increased lumbar spine BMD significantly greater in both the 40‑ and 20-g treatment groups compared with placebo. Lumbar spine BMD increased significantly (P<0.001) with teriparatide treatment at each visit where it was assessed including the first visit at 3 months. At study endpoint, BMD in the 20-g group was 9% greater than placebo; BMD in the 40‑g group was 13% greater than placebo. At study endpoint, 96% of women assigned to treatment with teriparatide 20 g/day had an increase in BMD versus 57% of patients assigned to placebo. Increases in BMD were associated with teriparatide-induced, rapid increases in biochemical markers of bone formation and in bone resorption. __________________ Data on file, Eli Lilly and Company *P<0.001 vs placebo

Réduction du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales Placebo (n=448) TPTD20 (n=444) TPTD40 (n=434) 64 22 19 avec 1 nouvelle FV % Femmes RR 0,31 (IC 95 %, 0,19 à 0,50)* RR 0,35 (IC 95 %, 0,22 à 0.55)* 65 % 69 % 8 2 4 6 10 12 14 Diapositive Modified: on: 2/19/2002 11:42:09 AM SL7 Rev: 217 Review: Reviewer Memo: Source: Memo: A 18 mois Réduction du risque relatif de nouvelles fractures vertébrales Diapositive Notes à l'intention de l'intervenant : Le nombre de femmes ayant subi une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales dans chaque groupe apparaît sur chaque barre. La hauteur de la barre correspond à la proportion de femmes de chaque groupe ayant subi une nouvelle fracture. Le risque relatif (RR) et l’intervalle de confiance (IC) de 95 % sont donnés pour chaque comparaison. Toutes les valeurs p- correspondent à des comparaisons avec le placebo. La Tériparatide a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales. Chez les femmes assignées au traitement par 20 et 40 mcg de Tériparatide, les risques relatifs de fracture ont été de 0,35 (IC 0,22 – 0,55) et de 0,31 (IC 0,19 – 0,50) respectivement, soit une réduction statistiquement très significative de 65 et de 69 % du risque d’occurrence d’une ou plusieurs nouvelles fractures vertébrales. Le risque absolu de fracture est passé de 14 % (placebo) à 5,0 % (20 mcg) et 4,4 % (40 mcg). Commentaire sur l’effectif inclus dans l’analyse finale Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344:1434-41. *P <0,001 par rapport au placebo Neer RM, et al. N Engl J Med 2001

% de femmes avec 1 nouvelle 1 2 3 4 5 6 7 Placebo (n=544) TPTD20 (n=541) TPTD40 (n=552) % de femmes avec 1 nouvelle fracture 53 %, NNT = 38 54 % RR 0,46 (IC 95 %, 0,25 à 0,86)** RR 0,47 (IC 95 %, 0,25 à 0,88)* Diapositive Modified: on: 2/19/2002 11:42:12 AM SL12 Rev: 217 Review: Reviewer Memo: Source: Memo: Réduction du risque de fractures extravertébrales par fragilité osseuse Diapositive Notes à l'intention de l'intervenant : 119 femmes ont subi des fractures non-vertébrales. L’administration de 20 mcg de Tériparatide a réduit le risque de ce type de fractures de 35 % par rapport au placebo (p < 0,05). Le risque absolu de fracture est passé de 10 à 6 %. Chez 58 femmes, les fractures non-vertébrales ont été attribuées à la fragilité osseuse. On appelle fractures de fragilité celles qui se produisent suite à un traumatisme égal ou inférieur à une chute de toute sa hauteur. Ce chiffre représente la proportion de femmes ayant rapporté une ou plusieurs fractures de fragilité non-vertébrales. Le risque relatif d’une ou plusieurs fractures de fragilité non-vertébrales était de 0,47 (IC 0,25 - 0,88) et de 0,46 (IC 0,25 - 0,86), soit une réduction de 53 et 54 % du risque d’occurrence d’une ou plusieurs fractures de fragilité non-vertébrales chez les femmes traitées par 20 et 40 mcg de Tériparatide, respectivement. Le risque absolu de fracture est passé de 5,5 à 2,6 et 2,5 %. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344:1434-41. * P = 0,02 par rapport au placebo ** P = 0,01 par rapport au placebo Neer RM, et al. N Engl J Med 2001

Efficacité anti-fracturaire indépendante du nombre de fractures vertébrales à l’inclusion % de femmes avec ≥ 1 fractures vertébrales incidentes Nb de fractures vertébrales prévalentes à l’inclusion 9/132 17/257 53/266 * 5/146 2/50 0/41 5 10 15 20 25 1 ≥ 2 Placebo TPTD20 P = 0,649 Pas d’interaction traitement - nbre FV à l’inclusion *P < 0,05 pour chaque sous groupe Comme on pouvait s’y attendre, les patientes du groupe placebo avec au moins 2 fractures prévalentes à l’inclusion avaient plus de risque de faire une nouvelle fracture vertébrale durant l’essai que celles du groupe placebo ayant 0 ou 1 fracture vertébrale prévalente à l’inclusion (p<0.001). Là encore, le test d’interaction montre que la réduction de risque fracturaire n’était pas significativement différente entre les classes par nombre de fractures prévalentes à l’inclusion (p = 0,649). ______________________ Marcus R, Wang O, Satterwhite J, Mitlak B. The skeletal response to Tériparatide is largely independent of age, initial bone mineral density, and prevalent vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18(1):18-23. Marcus et al. J Bone Miner Res 2003

RANELATE DE STRONTIUM Indications: Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique PROTELOS réduit le risque de fractures vertébrales et de fracture de hanche AMM (EMEA), 21 septembre 2004

Ranélate de strontium + Ranélate de strontium - Sites d’action du Ranélate de Strontium OB FORMATION Pré-OB RÉPLICATION RÉSORPTION OC Pré-OC Ranélate de strontium + Masse osseuse RÉSORPTION OSSEUSE Ranélate de strontium - FORMATION OSSEUSE Ranélate de strontium + Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Calcif Tiss Int. 2001;69:121-9

Modifications relatives depuis l’inclusion (%) Evolution de la DMO LOMBAIRE (SOTI) COL FEMORAL (TROPOS) Modifications relatives depuis l’inclusion (%) PROTELOS 2g/j - 4 4 8 12 16 6 18 24 30 36 + 14,4 % * - 2 2 + 8,2 % placebo Meunier PJ, et al. N Engl J Med. 2004;350(5):459-468. Adami S, Meunier JP, Devogelaer JP et al. Osteoporosis Int. 2004;15 (suppl 1):P349SA

Programme d’évaluation de l’efficacité antifracturaire de PROTELOS placebo PROTELOS 2 g/j M0 M12 M36 M24 M48 M60 (mois) Analyse statistique principale SOTI (fractures vertébrales) N = 1 649 TROPOS (fractures non vertébrales) N = 5 091 FIRST (pré-inclusions) (2 sem.- 6 mois) Supplémentation vitamino-calcique tout au long des 2 études Meunier PJ, Reginster JY. Osteoporosis Int. 2003; 14 (suppl 3): S66-S76

Réduction du risque de fractures vertébrales Etude SOTI : Réduction du risque de fractures vertébrales n = 1445 * P<0.001 0-4 ans  RR: - 33% ITT Patientes (%) * 10 20 30 40 M12 M36 M48 Placebo Ranélate de strontium 2g/j 0-4 ans: RR = 0.67, 95% IC[0.55; 0.81]

RANÉLATE DE STRONTIUM Effet à 5 ans sur les fractures de hanche Patients âgés de de +74 ans ET ayant 2 Tscores < -2.4 patientes (%) 0-5 ans  RR: - 43% n=1128 * Placebo Ranelate de strontium * p=0.036 10.2% 7.2% 0 - 5 ans RR: 0.57; 95%CI: [0.33 ; 0.97] adjusted cox model

Reduction du risque de fractures non vertébrales Etude TROPOS : Reduction du risque de fractures non vertébrales n = 4935 * P=0.04 ** P=0.03 0-5 ans  RR: - 15% ITT Patients (%) 10 20 30 M36 M60 Placebo Ranélate de strontium 2g/j ** * 0-5 ans: RR = 0.85; 95% IC[0.73 ; 0.99]

Réduction du risque de première fracture vertébrale analyse préplannifiée SOTI et TROPOS Réduction du risque de première fracture vertébrale 5 10 15 Patientes (%) 0-3 ans N = 2 605  RR: - 48% PROTELOS 2g/j placebo NTT = 14 ITT: RR=0,52; 95% CI [0,40; 0,67] P<0,001 Patientes avec nouvelle(s) FV: PROTELOS: n=87, placebo: n=161 Kaplan-Meier, Modèle de Cox ReginsterJY, Rizzoli R, Balogh A et al. Osteoporosis Int 2004;15 (suppl 1): P409SA – Marcelli C et col. MA 105 SFR 2004

Réduction du risque de fractures chez les patientes âgées – résultats à 5 ans Placebo Ranélate de strontium 2 g/j N = 896 5 10 15 20 25 30 Patientes (%) 35.3% 26.6%  RR: - 31% 35 5 10 15 20 25 30 Patientes (%) 29.0% 24.9%  RR: - 27% N = 1489 Fractures vertébrales Fractures non vertébrales

CALCIUM ET VITAMINE D

Cumulative Probability of Fracture Effet d’une Supplémentation en Calcium-Vitamine D sur le risque de Fractures chez la Femme Agée institutionnalisée 0,03 0,06 0,09 6 12 18 Cumulative Probability of Fracture P = 0,015 Months P = 0,040 Hip Fracture Other Nonvertebral Fracture Figure 1. Cumulative Probability of Hip Fracture and Other Nonvertebral Fracture in the Placebo Group (□─□) and the Group Treated with Vitamin D3 and Calcium (─), Estimated by the life-Table Method and Based on the Lenght of Time to the First Fracture. N Engl J Med. 1992 Dec 3;327(23):1637-42. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly women. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, Brun J, Crouzet B, Arnaud S, Delmas PD, Meunier PJ. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM), Unite 234, Hopital Edouard Herriot, Lyon, France. Abstract : BACKGROUND. Hypovitaminosis D and a low calcium intake contribute to increased parathyroid function in elderly persons. Calcium and vitamin D supplements reduce this secondary hyperparathyroidism, but whether such supplements reduce the risk of hip fractures among elderly people is not known. METHODS. We studied the effects of supplementation with vitamin D3 (cholecalciferol) and calcium on the frequency of hip fractures and other nonvertebral fractures, identified radiologically, in 3270 healthy ambulatory women (mean [+/- SD] age, 84 +/- 6 years). Each day for 18 months, 1634 women received tricalcium phosphate (containing 1.2 g of elemental calcium) and 20 micrograms (800 IU) of vitamin D3, and 1636 women received a double placebo. We measured serial serum parathyroid hormone and 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) concentrations in 142 women and determined the femoral bone mineral density at base line and after 18 months in 56 women. RESULTS. Among the women who completed the 18-month study, the number of hip fractures was 43 percent lower (P = 0.043) and the total number of nonvertebral fractures was 32 percent lower (P = 0.015) among the women treated with vitamin D3 and calcium than among those who received placebo. The results of analyses according to active treatment and according to intention to treat were similar. In the vitamin D3-calcium group, the mean serum parathyroid hormone concentration had decreased by 44 percent from the base-line value at 18 months (P < 0.001) and the serum 25(OH)D concentration had increased by 162 percent over the base-line value (P < 0.001). The bone density of the proximal femur increased 2.7 percent in the vitamin D3-calcium group and decreased 4.6 percent in the placebo group (P < 0.001). CONCLUSIONS. Supplementation with vitamin D3 and calcium reduces the risk of hip fractures and other nonvertebral fractures among elderly women. Chapuy MC, NEJM 1992, 327:1637-42

Proportion de patients sans fracture (%) Effet Anti-Fracturaire d’un Supplément en Calcium chez des Femmes Ménopausées Proportion de patients sans fracture (%) Mois Etude CAIFOS 30 60 100 85 Placebo Calcium NS Les auteurs ont choisi une approche de santé publique pour cet essai clinique randomisé en double aveugle contrôlé contre placebo testant l’efficacité d’un supplément de 1 200 mg/j de calcium, puisque les 1 460 patientes de plus de 75 ans ont été recrutées dans la population générale, à partir des listes électorales (exhaustives en Australie). Il y avait très peu de critères d’exclusion, si bien que les résultats de cet essai sont en théorie largement applicables. Le critère de jugement principal était l’incidence des fractures ostéoporotiques cliniques, confirmées radiologiquement. Après 5 ans de traitement, il n’y a pas eu de différence significative dans l’incidence des fractures entre le groupe placebo et le groupe traité dans l’analyse en intention de traiter. Ce résultat s’explique probablement par le fait que, dans cette population australienne, l’apport en calcium était déjà substantiel (970 mg/j) avant supplémentation. Ces femmes n’avaient en outre pas de carence en vitamine D qui aurait pu accroître le risque fracturaire. Soixante-trois pour cent des femmes seulement ont terminé l’étude, ce qui rend l’interprétation de l’analyse en intention de traiter sujette à caution. Kannus P, NEJM. 2000, 343:1506-13

Vitamine D : effets osseux Insuffisante pour prévenir les fractures La supplémentation est insuffisante pour prévenir les fractures La supplémentation est insuffisante pour prévenir les fractures. Deux récentes études dans le Lancet et le BMJ l’ont encore montré. Pour évaluer l’efficacité d’une supplémentation en calcium et vitamine D en prévention secondaire d’une fracture liée à un traumatisme mineur, une étude a été réalisée sur 5 292 patients. Ces patients ont été divisés en 4 groupes : les groupes « placebo », « calcium (1 000 mg/j) », « vitamine D3 (800 UI/j) » et le groupe « association des deux traitements » (1). Dans cette étude, l’efficacité d’une supplémentation en calcium et en vitamine D sur une période de 3 ans a été évaluée. Les résultats indiquent que le risque cumulé au cours du temps de la survenue d’une nouvelle fracture suit la même évolution dans les 4 groupes. Dans la deuxième étude, l’efficacité d’une supplémentation « calcium + vitamine D » a été évaluée chez 3 314 femmes à risque élevé de fracture de la hanche (2). Il s’est avéré que les risques cumulés dans les deux groupes constitués (un groupe «contrôle » et un groupe « calcium + vitamine D ») suivent également la même évolution. Ces résultats peuvent s’expliquer par les caractéristiques de la population étudiée (femmes non institutionnalisées), la faible observance (54 % des patientes continuaient à prendre leur traitement à 2 ans) et l’observation d’une moindre augmentation des taux sériques de vitamine D sous traitement, par rapport aux autres études. 1. Grant AM et al. Lancet 2005;365(9471) : 1621-28. 2. Porthouse J et al. BMJ 2005;330:1003. Objectif (1) : évaluer l’efficacité d’une supplémentation en calcium et vitamine D sur une période de 3 ans en prévention secondaire d’une fracture chez 5 292 patients qui ont eu une fracture suite à un traumatisme mineur au cours des 10 dernières années Objectif (2) : évaluer l’efficacité d’une supplémentation en calcium et vitamine D sur la prévention de fractures parmi 3 314 femmes à risque élevé de fracture de la hanche 1. Grant AM et al. Lancet 2005;365:1621-28. 2. Porthouse J et al. BMJ 2005;330:1003.

Vitamine D : effets osseux Dose et risque de fracture Dans cette deuxième méta-analyse portant sur 9 294 patientes pour l’évaluation du risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur, et 9 820 patientes pour l’estimation du risque de fracture périphérique, il apparaît une réduction du risque pour ces 2 types de fractures en particulier chez les sujets institutionnalisés (en hyperparathyroïdie secondaire et pour des doses de 800 unités par jour) (Chapuy 1994). Ce n’est pas le cas pour les femmes hollandaises ambulatoires (Lips 1996). Bishoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005; 293: 2257-2264. Méta-analyse Bishoff-Ferrari HA et al. JAMA 2005; 293: 2257-2264.

Vitamine D et risque de chute Ce schéma représente les 5 études principales de la méta-analyse. Parmi ces études, celle de Gallagher a utilisé du calcitriol 0,50 µg/j. Pour les autres, la vitamine D a été administrée à 400 ou 800 UI/j. En résumé, la réduction du risque de chute est d’environ 20 %. Bischoff-Ferrari HA. JAMA 2004; 291: 1999-2006. Bischoff-Ferrari HA. JAMA 2004; 291: 1999-2006.

Recommandations de l’AFSSAPS, 2006: Devant une Fracture Densitometrie T < -2,5 -2,5 < T  -1 T > -1 Fracture ESF ou vertébrale Fracture périphérique Traitement en fonction des facteurs de risque associés Traitement : BP, raloxifène, strontium ou tériparatide

Recommandations de l’AFSSAPS, En cas de fracture vertébrale prévalente 1 FV et risque de fracture périphérique faible (OP à prédominance rachidienne) vertébrale et périphérique  2 FV (maladie sévère) Raloxifène OUI BPhosphonates Tériparatide Strontium

Recommandations de l’AFSSAPS, 2006: En l’absence de fracture & 60 à 80 Ans RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE DENSITOMETRIE T  -3 ou T–2,5 et facteurs de risque Raloxifène (si ostéoporose à prédominance rachidienne) ou bisphosphonate ou strontium(dans tous les cas) NON Pas de traitement OUI T<-2 et importants Raloxifène ou bisphosphonate ou strontium A ENVISAGER -2,5 < T  -1

Les traitements de l’OP (RLX, ALN, RIS , RS) remboursés avant la 1ère fracture * Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique pour réduire le risque de fractures vertébrales et de hanche en l’absence de fracture chez les femmes Ayant une diminution importante de la densité osseuse (T-score < -3 DS) Ayant un T-score ≤ -2,5 DS associé à d’autres facteurs de risque en particulier Âge > 60 ans Corticothérapie systémique ancienne ou actuelle à une posologie ≥ 7,5 mg/jour d’équivalent prednisone IMC < 19 kg/m² Antécédent de fracture de l’extrémité du col du fémur chez un parent du premier degré (mère) Ménopause précoce (avant l’âge de 40 ans) * Journal Officiel du 11 octobre 2006

Recommandations de l’AFSSAPS, 2006 Age > 80 ans Calcium, Vitamine D, Prévention des chutes Protecteur de hanche Ranélate de strontium ou risédronate (ou alendronate) à envisager

A chaque risque son traitement