Lecture critique d’une modélisation : « Un modèle d’éradication du VIH pour 2016 ? Théorie versus réalité » Virginie Supervie Unité mixte de recherche Epidémiologie, stratégies thérapeutiques et virologie cliniques dans l'infection à VIH INSERM U943/Université Pierre et Marie Curie Paris VI, Paris TRT-5 1er Forum interassociatif sur la transmission sexuelle du VIH Paris - 27 et 28 mars 2009

A quoi servent la modélisation mathématique des épidémies ? Rassembler les connaissances disponibles dans un modèle afin de créer une caricature de la réalité et ainsi prédire des comportements que l’on n’a pas encore observés Bon modèle permet d’expliquer un grand nombre de faits en ne faisant appel qu´à un nombre restreint d´hypothèses Extrapoler certains aspects de l’épidémie qui ne sont pas accessibles autrement : comparer des stratégies de prévention et/ou de contrôle, extrapoler au niveau de la population les résultats d’un essai clinique

Quelles sont les limites de la modélisation ? Un modèle n’est qu’une approximation et une abstraction de la réalité Le modèle mathématique découle directement des hypothèses posées, d’où l’importance d’avoir posé les bonnes S’interroger, évaluer et étudier la pertinence des hypothèses sous-jacentes aux modèles

Plan Contexte Méthodes Résultats Hypothèses du modèle

Recommandations actuelles de l’OMS Mise sous traitement si CD4<200/mm3 et envisager la mise sous traitement si 200<CD4<350/mm3 Afrique sub-saharienne : accès aux ARV restreint aux patients avec moins de 200 CD4/mm3 Afrique du Sud : accès aux ARV pour les patients avec moins de 350 CD4/mm3; 28% des séropositifs ayant besoin d’un traitement antirétroviral reçoivent un traitement [1] [1] WHO. Towards universal access: scaling up priority HIV/AIDS interventions in the health sector. Geneva: World Health Organization, 2008.

Estimation du nombre de personnes vivant avec le VIH dans le monde et prévalence du VIH chez les adultes dans le monde, 1990–2007; et en Afrique Sub-Saharienne, 1990–2007 dans le monde, 1990–2007 en Afrique subsaharienne, 1990–2007 Prévalence du VIH (%), adultes (15–49) Nombre de personnes vivant avec le VIH (millions) 10 20 30 40 1,0 2,0 3,0 4,0 1990 ‘91 ‘92 ‘93 ‘94 ‘95 ‘96 ‘97 ‘98 ‘99 2000 ‘01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05 ‘06 2007 Prévalence du VIH (%) adultes (15–49) Nombre de personnes vivant avec le VIH (millions) 1990 ‘91 ‘92 ‘93 ‘94 ‘95 ‘96 ‘97 ‘98 ‘99 2000 ‘01 ‘02 ‘03 ‘04 ‘05 ‘06 2007 5 10 15 20 25 30 3,0 6,0 9,0 12,0 15,0 Nombre de personnes vivant avec le VIH Prévalence du VIH (%), adultes (15–49) La barre indique l’éventail de valeurs autour de l’estimation 2008 report on the global AIDS epidemic

Nombre de nouvelles infections à VIH diagnostiquées chez les homosexuels, par pays, et par année, 2002–2006 2002 2003 2004 2005 2006 1000 2000 3000 Canada France Allemagne Italie Pays-Bas Suisse Royaume-Uni Sources: (1) Public Health Agency of Canada. HIV and AIDS in Canada. Selected Surveillance Tables to June 30, 2007. Surveillance and Risk Assessment Division, Centre for Infectious Disease Prevention and Control, Public Health Agency of Canada, 2007. (2) Epidemiologisches Bulletin (5. Oktober 2007/Sonderausgabe B aktuelle daten und informationen zu infektionskrankheiten und public health). (3) The UK Collaborative Group for HIV and STI Surveillance Testing Times. HIV and other Sexually Transmitted Infections in the United Kingdom: 2007. London: Health Protection Agency, Centre for Infections. November 2007. (4) EuroHIV. HIV/AIDS Surveillance in Europe. End-year report 2006. Saint-Maurice: Institut de veille sanitaire, 2007. No. 75. (5) EuroHIV. HIV/AIDS Surveillance in Europe. Mid-year report 2007. Saint-Maurice: Institut de Veille Sanitaire, 2007. No. 76. 2008 report on the global AIDS epidemic

Changement de stratégie Utiliser les antirétroviraux (ARV) afin de stopper la transmission du VIH : A quelle fréquence faut-il dépister les personnes séropositives ? Quand est-ce que le traitement antirétroviral doit être proposé ?

Méthodes Deux modèles : Un modèle stochastique : déterminer la stratégie de dépistage et de mise sous traitement qui permettrait de parvenir à l’élimination de l’épidémie (en utilisant R0) Un modèle déterministe : explorer l’effet de diverses stratégies de dépistage et de mise sous traitement sur la dynamique de l’épidémie au long terme

C’est quoi R0 ? Nombre de cas secondaires générés par un individu infectieux au cours de sa vie Paramètre clé en épidémiologie Calcul de R0 : Probabilité de transmission du VIH par partenaire Nombre de partenaires La durée moyenne de la période infectieuse Si R0<1 : extinction de l’épidémie Si R0>1 : développement de l’épidémie Aujourd’hui R0=7 en Afrique du Sud

Modèle stochastique I5 I7 I2 I3 I1 I6 I4 I9 I8 CD45; S5 I7 CD47; S7 I2 CD42; S2 I3 CD43; S3 I1 CD41; S1 I4 CD44; S4 I6 CD46; S6 I8 CD48; S8 I9 CD49; S9 Calcul de R0 à partir de ce modèle R0 dépend de la fréquence de dépistage et du nombre de CD4 à la mise sous traitement

Modèle stochastique I2 I3 I1 Calcul de R0 à partir de ce modèle CD42; S2 I3 CD43; S3 I1 CD41; S1 Calcul de R0 à partir de ce modèle R0 dépend de la fréquence de dépistage et du nombre de CD4 à la mise sous traitement

Temps moyen entre 2 tests 6 mois 8 mois 1 an 2 ans 4 ans 10 ans Temps moyen entre 2 tests R0<1 1<R0<2 2<R0<3 3<R0<4 4<R0<5 5<R0<6 6<R0<7 500 1000 1500 2000 Nombre de CD4/mm3 à la mise sous traitement R0<1 si dépistage annuel de toute la population + mise sous traitement immédiate des personnes séropositives

Méthodes Deux modèles : Un modèle stochastique : déterminer la stratégie de dépistage et de mise sous traitement qui permettrait de parvenir à l’élimination de l’épidémie (en utilisant R0) Un modèle déterministe : explorer l’effet de diverses stratégies de dépistage et de mise sous traitement sur la dynamique de l’épidémie au long terme

Modèle déterministe S I1 I2 I3 I4 D m r f t T1 T2 T3 T4 D m s S : susceptibles m: taux de mortalité naturelle; t: taux auquel les individus sont testés et acceptent de prendre le traitement; f: taux auquel les individus arrêtent le traitement; r: taux de progression de la maladie sans traitement; s: taux de progression de la maladie avec traitement I : séropositif non dianostiqués T : sous traitement D : décès dus au SIDA

Prévalence Prévalence par année années années VIH ARV 1980 2000 2020 2040 ARV Pas d’intervention CD4<350/mm3 Dépistage universel et mise sous traitement immédiate années 0,15 0,10 0,05 VIH 0,15 Prévalence par année 0,10 0,05 1980 2000 2020 2040 années

Incidence Incidence par année années années VIH ARV 1980 2000 2020 2040 ARV années Pas d’intervention CD4<350/mm3 Dépistage universel et mise sous traitement immédiate 0,005 0,020 0,004 0,015 0,003 Incidence par année 0,010 0,002 0,005 0,001 1980 2000 2020 2040 années

Les antirétroviraux, nouvelle stratégie pour stopper la transmission du VIH ? Velasco-Hernandez JX, Gershengorn HB, Blower SM. Could widespread use of combination antiretroviral therapy eradicate HIV epidemics? Lancet Infect Dis, 2002, 2:487-493. Garnett GP, Bartley L, Anderson RM. Antiretroviral therapy to treat and prevent HIV/AIDS in resource-poor settings. Nat Med, 2002, 8:651- 654. Montaner JS, Hogg R, Wood E et al. The case for expanding access to highly active antiretroviral therapy to curb the growth of the HIV epidemic. Lancet, 2006, 368:531-536. Lima VD, Johnston K, Hogg RS et al. Expanded access to highly active antiretroviral therapy : a potentially powerful strategy to curb the growth of the HIV epidemic. J Infect Dis, 2008,198 :59-67.

Hypothèses du modèle de l’OMS Dépistage annuel de l’ensemble de la population

Est-ce que tout le monde se soumettra annuellement aux tests de dépistage ? 80% des personnes infectées vivant en Afrique subsaharienne ignorent leur statut sérologique [3] Manque d’accessibilité des tests de dépistage ? Aux États-unis, 21% des personnes séropositives ignorent leur statut [4] [3] WHO. Towards universal access: scaling up priority HIV/AIDS interventions in the health sector. Geneva: World Health Organization, 2008. [4] M. Campsmith, P. Rhodes & I. Hall. Estimated Prevalence of Undiagnosed HIV Infection: US, End of 2006. CROI 2009 (Abstract 2009)

Prise en charge tardive en France Pourcentage de patients ayant le SIDA ou avec un taux de CD4 inférieur ou égal à 200/mm3 lors de la prise en charge à l’hôpital et dont le diagnostic d’infection par le VIH date de plus ou moins de 3 mois (Source FHDH-ANRS CO4)

Hypothèses du modèle de l’OMS Dépistage annuel de l’ensemble de la population Acceptation des ARV à 92%

Est-ce que les personnes séropositives vont accepter de prendre des ARV immédiatement ? Pour le seul bénéfice de la société ? Effets indésirables sur le long terme Démontrer les avantages d’une prise en charge précoce

Faut-il traiter lorsque les CD4>350 mm3 ? Un essai thérapeutique international doit débuter prochainement pour répondre à cette question (essai START)

Prévalence Prévalence par année années années VIH ARV CD4<350/mm3 0,15 0,15 Prévalence par année 0,10 0,10 0,05 0,05 1980 2000 2020 2040 1980 2000 2020 2040 années années

Hypothèses du modèle de l’OMS Dépistage annuel de l’ensemble de la population Acceptation des ARV à 92% Réduction de l’infectiosité de 99% avec les ARV

Est-ce que les ARV permettent de prévenir la transmission du VIH? Prévention de la transmission mère-enfant > 99% Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group. N Engl J Med, 2000, 342: 921-929 Autres études observationnelles confortent cette notion La réduction du risque de transmission par les ARV ne pourra être évalué que dans un essai randomisé; HPTN 052 : 1 750 couples séro-différents; traitement immédiat ou seulement lorsque le taux de CD4<350/mm3; Résultats connus en 2012. 14h-15h : Traitement antirétroviral et prévention - Claire Graber

Impact de l’infectiosité des personnes traitées Source: The Effect of HIV Treatment on Transmission – Christophe Fraser – CROI 2009

Impact de l’infectiosité des personnes traitées Source: The Effect of HIV Treatment on Transmission – Christophe Fraser – CROI 2009

Hypothèses du modèle de l’OMS Dépistage annuel de l’ensemble de la population Acceptation des ARV à 92% Réduction de l’infectiosité de 99% avec les ARV Niveau d’adhérence élevé

Meilleure adhérence aux ARV en Afrique qu’aux États-unis [5] Est-ce que les personnes traitées seront adhérentes aux traitements sur le long terme ? Meilleure adhérence aux ARV en Afrique qu’aux États-unis [5] Adhérence mesurée sur des patients symptomatiques qui ressentent le besoin d’être traités Adhérence sur le long terme des patients asymptomatiques ? [5] Mills EJ, Nachega JB, Buchan I, Orbinski J, Attaran A, Singh S, Rachlis B, Wu P, Cooper C, Thabane L, Wilson K, Guyatt GH, Bangsberg DR. Adherence to antiretroviral therapy in sub-Saharan Africa and North America: a meta-analysis. JAMA, 2006, 296(6):679-90.

Hypothèses du modèle de l’OMS Dépistage annuel de l’ensemble de la population Acceptation des ARV à 92% Réduction de l’infectiosité de 99% avec les antirétroviraux Niveau d’adhérence élevé Pas de changement des comportements à risque Pas de prise en compte explicite de la sélection et transmission de virus résistants

Que se passera-t-il si il y a un changement des comportements à risque ? Velasco-Hernandez JX, Gershengorn HB, Blower SM. Could widespread use of combination antiretroviral therapy eradicate HIV epidemics? Lancet Infect Dis, 2002, 2:487-493 Contexte: communauté homosexuelle de San Francisco; prévalence du VIH ~ 30% Méthode: Modèles mathématiques similaires 50 à 90% sous traitement antirétroviral 10% des personnes traitées développent des résistances 3 scénarios concernant les comportements à risque : réduction, pas de changement ou augmentation

Que se passera-t-il si il y a un changement des comportements à risque ? Sélection de virus résistants par les ARV réduit l’effet bénéfique des ARV sur l’épidémie et donc diminue la probabilité d’éliminer l’infection

Hypothèses du modèle de l’OMS Dépistage annuel de l’ensemble de la population Acceptation des ARV à 92% Niveau d’adhérence élevé Réduction de l’infectiosité de 99% avec les ARV Pas de changement des comportements à risque Pas de prise en compte explicite de la sélection et transmission de virus résistants Éthique, logistique et pénurie du personnel de santé

Que peut-on conclure à la suite de cet exercice de modélisation ? Intensifier les efforts pour dépister, traiter, améliorer l’adhérence, réduire les comportements à risque, etc., permettrait de réduire considérablement la transmission du VIH voire de parvenir à l’élimination du VIH Lancer le débat Hypothèses optimistes

Limites de cette modélisation Pas d’étude de la robustesse des résultats Que se passera-t-il si tout le monde ne veut pas se faire dépister annuellement ? Si les ARV ne permettent pas de réduire la transmission du VIH à 99% ? Si l’adhérence aux traitements n’est pas parfaite ? etc. Quelles sont les hypothèses qui ont le plus grand impact sur les résultats ?

Merci pour votre attention !

Taux médian de CD4 lors de la mise au traitement en France Taux médian (et étendue interquartile) lors de la mise au traitement entre 1997 et 2007 (FHDH ANRS CO4)