M2 Stratégies ciblant l’apoptose et l’angiogénèse Stéphane Vignot 16 novembre 2005

Apoptose Angiogenèse Beaucoup de théorie… De la théorie à la pratique une cible discutée des premiers résultats des limites les perspectives

Apoptose mécanisme majeur de contrôle en cas de lésions de l ’ADN participation à l ’oncogenèse chimiorésistance / radiorésistance

voie extrinsèque voie intrinsèque

Voie extrinsèque = cibler les récepteurs de mort ligands physiologiques : TNF, FasL activité antitumorale in vitro… … mais toxicité majeure ! (lésions ischémiques et hémorragiques, hépatite fulminante)

TRAIL recombinant humain Voie extrinsèque TRAIL recombinant humain = TNF related apoptosis-inducing ligand développement préclinique intéressant action synergique avec chimio ou radioth.

Anticorps monoclonaux Voie extrinsèque Anticorps monoclonaux agonistes de DR4 ou DR5 résultats positifs sur xénogreffes, études en cours en clinique avantage : durée de vie supérieure à celle du TRAIL => moins d ’injections

voie extrinsèque voie intrinsèque

Voie intrinsèque Lonidamine Ciblage de la membrane interne de la mitochondrie => favorise l ’apoptose mais aussi action antinéoplasique potentielle par interférence sur le métabolisme énergétique

Voie intrinsèque Lonidamine Prise par voie orale Toxicité digestive et hémato. Taux de réponse intéressants en assoc. avec chimio (cancer du sein M+) Pas de confirmation en étude randomisée

Voie intrinsèque Cibler Bcl2 / Bcl-xL Oblimersen Sodium : stratégie antisens intéressant in vitro voie SC Toxicité : asthénie, pertubations BH, plq Etudes : Myélome, LLC, Mélanome

Voie intrinsèque Cibler Bcl2 / Bcl-xL Antisens bispécifique Bcl2/Bcl-xL cible le domaine homologue ARNm développement préclinique

Voie intrinsèque Cibler Bcl2 / Bcl-xL Petites molécules peptides reconnaissant la poche de surface de Bcl2 et Bcl-xL développement préclinique

Favoriser l ’expression de Bax Voie intrinsèque Favoriser l ’expression de Bax tentative de construction de vecteurs Bax pour thérapie génique difficulté de réalisation sur culture cellulaire développement préclinique

voie extrinsèque voie intrinsèque

Activateur des caspases Voie commune Activateur des caspases idée : favoriser la polymérisation des caspases par des molécules portant des domaines de dimérisation développement préclinique

Apoptose Beaucoup de stratégies mises en place pour cibler l ’apoptose : anticorps monoclonaux petites molécules antisens thérapie génique Peu de résultats cliniques probants

voie extrinsèque voie intrinsèque

Bortezomib CCI779 RAD001 Inh. EGFR ONYX 015

Angiogenèse Principe de base : la formation de nouveaux vaisseaux est indispensable à la croissance tumorale

Une cible ancienne 1945 : Algire La tumeur doit être irriguée pour croître

Une cible ancienne 1971 : Folkman 1972 : Folkman « le développement des tumeurs solides est dépendant de l ’angiogenèse. Chaque augmentation de la population cellulaire tumorale doit être précédée par une augmentation de néocapillaires » 1972 : Folkman « une stratégie anti-angiogénique pourrait devenir une nouvelle arme thérapeutique dans le traitement du cancer »

Cibler la cellule endothéliale accès direct à la cible stabilité génétique => pas de résistance au traitement

Place centrale du VEGF

rhuMAb VEGF bevacizumab anticorps humanisé demi-vie : 17 à 21 jours spécificité : VEGF-A

… une cible discutée quelle toxicité ? hémorragies accidents vasculaires cicatrisation cycle, grossesse multiplicité des voies liées à l ’angiogenèse

etc...

Avastin® : phase III, cancer colo-rectal métastatique 2003 ASCO Annual Meeting   Abstract No: 3646  - H. Hurwitz

Avastin® : phase III, cancer colo-rectal métastatique 2003 ASCO Annual Meeting   Abstract No: 3646  - H. Hurwitz

Avastin® : phase II, cancer rénal métastatique Yang JC et al, N Engl J Med. 2003 Jul 31; 349(5): 427-34.

Avastin® : phase III, CPNPC de stade avancé association à une chimiothérapie de 1ère ligne (paclitaxel-carboplatine) bénéfice en terme de survie globale (12,5 mois contre 10,2 mois, p=0,0075) actuellement réservé aux tumeurs non épidermoïdes

Profils des effets secondaires HTA / PROTEINURIE ! THROMBOSE HEMORRAGIE

Targeting the VEGF Pathway Anti-VEGF (Avastin) VEGF Trap VEGF Y Anti-VEGFR-2 Kinase Inhibitors VEGF Receptor

VEGF-Trap VEGF-Trap est une protéine de fusion qui lie le VEGF circulant avec certains avantages sur le bevacizumab : plus grande affinité pour le VEGF liaison à tous les isoformes du VEGF plus longue demi-vie (moins d’injections) administration SC possible dosage possible du Trap libre vs Trap complexé pour le suivi

Tyrosine Kinases transduction du signal par des cascades de phosporylation régulation : prolifération cellulaire survie cellulaire processus d’invasion angiogenèse In the initial step in the tyrosine kinase signaling cascade, the ligand binds to the extracellular portion of the receptor floating in the plasma membrane. After binding, a second receptor is recruited to form a dimerized receptor-ligand complex. After dimerization, the receptors crossactivate, that is, each receptor activates the other by tyrosine phosphorylation. This activation initiates a sequence of phosphorylation reactions, each in turn activating the next tyrosine kinase or serine/threonine kinase in the signaling cascade. The signaling cascades result in the stimulation of processes in the cell Apoptosis inhibition Stimulation of cell motility Proliferation Transcription of genes for proteins required for these processes

En développement PTK/ZK (inhibiteur de toutes les isoformes du VEGFR) BAY 43-9006 (anti Raf, VEGFR et PDGFR) SU11248 (anti VEGFR, PDGFR et Kit) AG013736 (anti VEGFR et PDGFR)

BAY 43-9006 (sorafenib) inhibiteur de Raf activité antiangiogénique par inhibition de VEGFR et PGDFR F F F O C l O O N H N N N H H

Cancer du rein M+ / phase III BAY 43-9006 (sorafenib) Cancer du rein M+ / phase III p < 0,001 Escudier, ASCO 2005, Ab 4510

Evaluation de la réponse stabilisation possible : est-ce une réponse ? intérêt pour le suivi du patient, intérêt pour le coût => évaluation de nouveaux paramêtres de réponse

Angiogenèse : à suivre... Une meilleure compréhension des mécanismes de l’angiogenèse a permis d’identifer de nouvelles cibles et de développer de nouveaux agents L’activité clinique de certains produits (bevacizumab, BAY-439006, SU11248) dans une large variété de tumeurs a confirmé cet intérêt

Angiogenèse : à suivre... Il reste important de préciser s’il existe des facteurs prédictifs de réponse et de développer de nouvelles approches dans l’évaluation de l’efficacité de ces traitements Les questions : quelles associations ? quelles toxicités ? quel coût ?