A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse L’usage prudent des antibiotiques en médecine vétérinaire A Bousquet-Mélou Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse Oniris – Nantes – 18 Novembre 2014

Première partie : L’antibiothérapie vétérinaire est fortement interpellée sur le volet de la santé publique

L’antibiorésistance est devenue un problème de santé publique … et on demande des comptes à la médecine vétérinaire

The microbial challenge An emerging threat to human health A Joint Programming Initiative on Antimicrobial Resistance Europe - 2009 More than 25 000 deaths per year More than1.5 billion Euros

Mortalité attribuée à la résistance aux antibiotiques Données UE Europe More than 25 000 deaths per year More than 1.5 billion Euros

Mortalité attribuée à la résistance aux antibiotiques Données UE Europe - 2009 More than 25 000 deaths per year More than 1.5 billion Euros Nombre de décès par sida chez l’adulte et l’enfant en 2008 Europe occidentale et centrale 13 000 Moyen-Orient & Afrique du Nord 20 000 Afrique subsaharienne 1,4 million Europe orientale & Asie centrale 87 000 Asie du Sud & du Sud-Est 270 000 Océanie 2 000 Amérique du Nord 25 000 Caraïbes 12 000 Amérique latine 77 000 Asie de l’Est 59 000

L’antibiorésistance est devenue un problème de santé publique … et on demande des comptes à la médecine vétérinaire

Les plans de lutte contre l’antibiorésistance Novembre 2011 Union Européenne et France Réduire de 25% en 5 ans la consommation d’AB en élevage Encadrer l’usage des FQ et C3/4G

Usages partagés des antibiotiques Treatment & prophylaxis Veterinary medicine Human medicine Community Animal feed additives Hospital Agriculture Plant protection Environment Industry

Les 4 principaux dangers pour l’homme liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire Sélection de déterminants génétiques de résistances dans les flores commensales des animaux et transfert à l’homme via la chaîne alimentaire ou l’environnement Perte de sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme (contact direct ou chaîne alimentaire) Rejet d’antibiotiques actifs dans l’environnement avec toutes ses conséquences Résidus d’antibiotiques dans les aliments

Les bactéries susceptibles de faire de la résistance en MV Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale Efficacité des traitements vétérinaires Efficacité homme Problème écologique global Surconsommation d'antibiotiques Eradication naturelle Risque de colonisation définitive Enjeux individuels Enjeux collectifs Oniris 2014-11

Les dangers de santé publique liés aux pathogènes zoonotiques et aux gènes de résistance Transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB Salmonella Campylobacter E. coli Cas des SARM Transmission de matériel génétique support de résistance et capable d’être transféré à la flore commensale digestive humaine Enterococci (entérocoques) autres Enterobacteriaciae (entérobactéries)

Quels sont les écosystèmes de bactéries commensales chez les animaux posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire

Les écosystèmes de bactéries commensales impactés par l’antibiothérapie vétérinaire Systèmes ouverts et large réservoir Tube digestif Peau Système ouvert et faible réservoir Arbre respiratoire, naso-pharynx Système fermé et faible réservoir La mamelle

Antibiotiques chez les animaux : quels dangers pour l’Homme ? Danger = Pathogène de l’Homme + Résistance aux antibiotiques Cas 1 : FLUOROQUINOLONES - Mécanismes de résistance chromosomiques - Transmission verticale ou clonale - Problème si les bactéries résistantes sélectionnées chez l’animal sont PATHOGENES pour l’Homme : Salmonella, Campylobacter, E. coli pathogènes

Antibiotiques chez les animaux: quels dangers pour l’Homme ? Danger = Pathogène de l’Homme + Résistance aux antibiotiques Cas 1 : FLUOROQUINOLONES Cas 2 : CEPHALOSPORINES - Mécanismes de résistance plasmidiques

Antibiotiques chez les animaux: quels dangers pour l’Homme ? La transmission plasmidique Plasmide = support génétique mobile (transmissible) Plate-forme génétique pour la multi-résistance Co-sélection de multi-résistances

Antibiotiques chez les animaux: quels dangers pour l’Homme ? Danger = Pathogène de l’Homme + Résistance aux antibiotiques Cas 1 : FLUOROQUINOLONES Cas 2 : CEPHALOSPORINES - Mécanismes de résistance plasmidiques - Transmission verticale et horizontale Problème pour TOUTES les bactéries résistantes sélectionnées chez l’animal, qui servent de véhicules aux gènes de résistance beta-lactamases à spectre étendu (BLSE) LA FLORE INTESTINALE !!! « coli-postaux »

Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif 1014 bactéries Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 Chaîne alimentaire Environnement Antibiotique voie parentérale Sang Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Oniris 2014-19

éleveur-animal-vétérinaire Enjeux locaux et immédiats Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif 1014 bactéries Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 Chaîne alimentaire Environnement Optimisation éleveur-animal-vétérinaire Enjeux locaux et immédiats Résultats visibles Composante écologique de danger pour l’Homme Enjeux globaux et décalés dans le temps Evolution silencieuse Sang Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Oniris 2014-20

éleveur-animal-vétérinaire Enjeux locaux et immédiats Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif 1014 bactéries Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 Chaîne alimentaire Environnement Optimisation éleveur-animal-vétérinaire Enjeux locaux et immédiats Résultats visibles Composante écologique de danger pour l’Homme Enjeux globaux et décalés dans le temps Evolution silencieuse Sang Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Oniris 2014-21

Comment réduire la pression de sélection sur les flores bactériennes ? Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Sang Abandonner les usages inutiles Encadrer Optimiser les usages utiles Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Oniris 2014-22

Implication des voyages et des échanges internationaux dans les transferts vers l’Homme des bactéries et des résistances

Oniris 2014-24

Les échanges internationaux comme facteur de risque pour l’antibiorésistance Colonisation « silencieuse » de nos flores digestives par des entérobactéries commensales porteuses de gènes de résistance mobiles Les voyages internationaux constituent un facteur de risque majeur pour la colonisation digestive par Escherichia coli producteur de BLSE

Implication des voyages et des échanges internationaux dans les transferts vers l’Homme des bactéries et des résistances

Emergence et diffusion internationale d’un clone multi-résistant de Salmonella Kentucky – Résistance à la ciprofloxacine Top 8 sérovars Salmonella % souches résistantes (données 2008 ou 2009) CIPRO C3G Typhimurium : 3867 isolats Enteritidis : 1777 isolats Hadar : 177 isolats Typhi : 170 isolats Derby : 160 isolats Newport : 139 isolats Infantilis : 134 isolats Kentucky : 130 isolats 84.7 2 11.3 0.7 1.5 « Le serotype Kentucky est un sérotype émergent, associé à des souches acquises en Afrique et hautement résistantes aux fluoroquinolones »

Emergence et diffusion internationale d’un clone multi-résistant de Salmonella Kentucky – Résistance à la ciprofloxacine Voyageurs français de retour d’Afrique du Nord Données du CNR Salmonella Institut Pasteur, Paris (F.X. Weill)

Diffusion internationale du clone multi-résistant Salmonella Kentucky ST198 International Spread of an Epidemic Population of Salmonella enterica Serotype Kentucky ST198 Resistant to Ciprofloxacin Le Hello S, Hendriksen RS, Doublet B, Fisher I, Nielsen EM, Whichard JM, Bouchrif B, Fashae K, Granier SA, Jourdan-Da Silva N, Cloeckaert A, Threlfall EJ, Angulo FJ, Aarestrup FM, Wain J, Weill FX. J Infect Dis. 2011 Sep 1;204(5):675-84. Epub 2011 Aug 2.

Origine géographique du clone Salmonella Kentucky ST198

Acquisition ultérieure de plasmides conférant la résistance aux C3G et échecs thérapeutiques Un cas rapporté en 2007 en Belgique: Salmonellose chez un patient de retour de voyage en Afrique du Nord Samonella kentucky CIPRO-RES : traitement triméthoprime-sulfamethoxazole Acquisition d’une résistance aux C3G: CTX-M-1 , gène blaCTX-M-1 localisé sur un plasmide conjugatif

Les échanges internationaux comme facteur de risque pour l’antibiorésistance Colonisation « silencieuse » de nos flores digestives par des entérobactéries commensales porteuses de gènes de résistance mobiles Les voyages internationaux constituent un facteur de risque majeur pour la colonisation digestive par Escherichia coli producteur de BLSE Acquisition secondaire dans nos flores digestives de gènes de résistance par des pathogènes « coli-postaux »

Absence de symétrie entre les deux objectifs Une antibiothérapie raisonnée doit chercher à concilier les objectifs de santé animale et de santé humaine Absence de symétrie entre les deux objectifs

X ? Antibiotiques en élevage : les flores bactériennes critiques Antibiotique voie orale Tube digestif Pathogènes zoonotiques résistants (salmonelles, Campylobacter) Flore commensale (gènes de résistance) Antibiotique voie parentérale Infection alimentaire Réservoir de gènes de résistance SANTE PUBLIQUE HOMME 5 Chaîne alimentaire Environnement X ? Sang Pathogène d'intérêt vétérinaire SANTE ANIMALE Oniris 2014-34

Deuxième partie : Quelles sont les recommandations actuelles en antibiothérapie ?