Physiopathologie de l’infection à VIH

Objectifs Décrire le système immunitaire normal Expliquer la biologie du VIH Décrire le cycle de réplication du VIH Décrire l’histoire naturelle de l’infection à VIH sans traitement Classer les patients infectés par le VIH selon les stades cliniques de la classification de l’OMS Demander aux participants si il y a des sujets qu’ils voudraient aborder qui ne font pas partie des objectifs, puis les noter sur le tableau ou le flip chart. Ajouter d’autres informations ou d’autres objectifs ou points a discuter si nécessaire.

Système immunitaire normal Rôle de protection contre les bactéries, virus et autres agents pathogènes Eléments constitutifs du système immunitaire Moelle osseuse Thymus Ganglions lymphatiques Rate Agmygdales Appendice Leucocytes et vaisseaux lymphatiques A dire: Le système immunitaire est un ensemble d’organes qui a pour rôle de protéger l’organisme contre les virus, bactéries et autres agents pathogènes comme les cellules cancéreuses. La moelle osseuse et le thymus sont considérés comme des constituants de premier niveau du système immunitaire tandis que les gangions lymphatiques, la rate, les amygdales, l’appendice, les leucocytes et les vaisseaux lymphatiques appartiennent au second niveau.

Système immunitaire normal (suite) Immunité naturelle (non spécifique) Immunité acquise (exposition à un antigène) → production d’anticorps spécifiques Leucocytes: Polynucléaires Monocytes lymphocytes Lympho CD4: cible principale du VIH A dire: Il existe deux types d’immunité: l’immunité naturelle, celle avec laquelle on nait et l’immunité acquise. L’immunité acquise se construit de différentes façons: soit en étant exposé à certains agents pathogènes que l’on appelle des antigènes, soit par la vaccination. Cette immunité conduit à la production d’anticorps spécifiques. Les leucocytes ou globules blancs jouent un rôle important comme constituant du système immunitaire. Ils comprennent: les polynucléaires, les monocytes, les lymphocytes. Le VIH infecte l’organisme humain en pénétrant les lymphocytes CD4

Lymphocytes B et T Proviennent de cellules souches Lymphocytes B complètent leur maturation dans la moelle osseuse Lymphocytes T migrent vers le thymus pour compléter leur maturation A dire: Il existe deux types de lymphocytes: les lymphocytes B et les lymphocytes T qui proviennent tous deux de cellules souches qui sont des cellules indifférenciées. Alors que les lymphocytes B restent dans la moelle osseuse où ils ont pris naissance pour compléter leur maturité, les cellules T laissent la moelle osseuse pour migrer dans le thymus qui est une glande située dans le thorax antérieur, en arrière du sternum, pour compléter leur maturation.

Fonctions des lymphocytes B Fonction des lymphocytes B et T Formation d’anticorps Lympho B peut reconnaître des cibles spécifiques sur des antigènes Sécrétion d’anticorps spécifique

Fonctions des lymphocytes B (suite) Action des anticorps: Recouvrent les antigènes, les rendant plus vulnérables à la phagocytose Recouvrent les antigènes et déclenchent l’action du complément système: réponse inflammatoire 5 groupes d’anticorps: IgG, IgA, IgM, IgE IgD A dire: Le rôle des lymphocytes B est la production d’anticorps. Les anticorps sont donc des substances sécrétées par des lymphocytes B et qui recouvrent les antigènes, ce qui les rend plus vulnérables à la phagocytose. Il existe 5 groupes d’anticorps, IgG, IgA, IgM, IgE et IgD (GAMED)

Fonctions des lymphocytes T 2 fonctions majeures: Régulation du système immunitaire Destruction des cellules qui portent des antigènes cibles spécifiques A dire: Les lymphocytes T ont deux fonctions majeures: la régulation du système immunitaire et la destruction des cellules porteuses d’antigènes cibles spécifiques

Fonctions des lymphocytes T (suite) Chaque cellule T a un marqueur de surface: CD4, CD8, CD3 CD4 : activation des lymphocytes B, « killer cells » et macrophages en présence d’une cible antigénique spécifique CD8 détruit les cellules infectées par des bactéries, des virus aussi bien que des cellules cancéreuses A noter que le point de contact entre le virus et les lymphocytes T se fait au niveau des marqueurs.

Fonctions des lymphocytes T (suite) Sécrétion de cytokines tels l’interféron par les lymphocytes T Interleukines: cytokines servant de messagers entre les globules blancs

Le VIH-1 Rétrovirus appartenant à la famille des lentivirus Génome sous forme d’ARN ARN contenu dans une capside elle-même entourée d’une enveloppe provenant de la cellule infectée Enveloppe hérissée de spicules: gp120 et gp41 A dire: Le VIH-1, l’agent causal du SIDA est un rétrovirus. Les rétrovirus utilisent une enzyme pour se répliquer, c’est-à-dire pour se reproduire, la reverse transcriptase. Le VIH appartient à la famille des lentivirus. On les appelle lentivirus par ce qu’ils ont une évolution très lente et la maladie qu’ils provoquent survient des années après l’infection.

Biologie du VIH gp120 gp41 Membrane lipidique Citation? ARN p18 p24 Reverse trans-criptase Citation? A dire: Ce schéma représente une section du VIH. Il est composé de trois parties principales: Une enveloppe virale constituée d’une bicouche lipidique et de 2 sortes de glycoprotéines : gp 120 et gp 41. La molécule gp 41 traverse la bicouche lipidique, tandis que la molécule gp 120 occupe une position plus périphérique : elle joue le rôle de récepteur viral de la molécule membranaire CD4 des cellules hôtes. L’ensemble formé par le GP120 et le GP 41 est appelé GP160. Le corps viral ou nucléocapside représenté en rouge et qui est délimité par une protéine que l’on appelle le P24 Le génome du VIH est fait d’ARN (acide ribonucléique) alors que le génome humain est fait d’ADN (acide desoxyribonucléique). Toujours dans le corps viral se trouvent des enzymes qui jouent un rôle important dans la réplication virale. Ce sont: la reverse transcriptase, l’intégrase et la protéase.

Biologie du VIH A dire: Ce schéma représente un VIH vu de face. Le gp 160 est formé par le gp 120 et le gp41. Un lymphocyte pourvu du récepteur CD4 auquel s’attache le gp 160. Il existe d’autres types de récepteurs, tels le CCR5 et XCR4. Pour que le VIH infecte un individu, il faut que le GP 160 s’attache à un récepteur CD4. En fait, les lymphocytes CD4 sont des lymphocytes pourvus de récepteurs CD4.

Cycle de réplication du VIH A dire: Expliquer aux participants que la compréhension du cycle de réplication du VIH permet déjà de voir à quel niveau les antirétroviraux vont agir. Source: M Saag, 2005

Cycle de réplication du VIH Décrire les étapes de la réplication: Attachement et pénétration-- Les cellules hôtes du VIH portent à leur surface des récepteurs qui sont autant de portes d’entrée du VIH dans la cellule Transcription- La reverse transcriptase fait une copie ADN de l’ARN du VIH Intégration-L’intégrase insère l’ADN du VIH dans le chromosome de la cellule hôte Synthèse-- L’ADN sert de mode d’emploi à la création de nouvelles protéines virales. C’est l’étape de synthèse. Maturation- Les protéines formées précédemment n’étant pas matures, elles doivent subir l’action d’une enzyme avant l’«assemblage». Cette enzyme est la protéase. Son action est indispensable pour la création de virus viables. Bourgeonnement--C’est l’étape finale durant laquelle le virus formé quitte la cellule. Le VIH pénètre la membrane cellulaire, s’entoure de celle-ci et sort de la cellule. Le nouveau virus est désormais prêt à infecter une nouvelle cellule. Source: Actions Traitements, 1998

Réplication du VIH et cible thérapeutiques Réplication du VIH et cibles thérapeutiques Réplication du VIH et cible thérapeutiques ADN cellulaire Noyau Particule virale Nouvelles particules de VIH Reverse Transcriptase Integrase Protéase récepteur CD4 T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon) ARN viral double brin d’ADN Viral non-intégré A dire: Certains ARV empêchent la pénétration; d’autres ARV agissent au niveau de la transcriptase inverse; certains agissent en bloquant le processus d’intégration au niveau de l’ADN de l’hôte; enfin certains agissent en empêchant le clivage des protéines en bloquant la protéase; d’où la production de virus immature, incapable d’infecter de nouvelles cellules hôtes. L’action des ARV sera vu plus en détail dans le module ARV. ADN viral intégré ARN viral gag-pol CCR5 ou co-récepteur CXCR4 6 5 2 3 4 Bourgeonement 1 Attachment et Pénetration Transcription Reverse Maturation Intégration Synthèse Source: McCutchan, 2004

Cinétique du VIH in vivo Durée de vie d’une cellule infectée: 2.2 jours Taux de production de lymphocytes CD4: 2 X 109 cellules/jour 1010 virions VIH produits/jour Durée de vie d’une génération de VIH: 2.6 jours A dire: La durée de vie d’une cellule infectée est seulement de 2.2 jours, mais vu la production élevée de particules virales, les dégâts sur le système immunitaire sont énormes au fil du temps. Sources: Ho et al., 1995; Wei et al., 1995; Perelson et al., 1996

Histoire naturelle de l’infection à VIH sans traitement Progression de l’infection à VIH en 3 phases: Infection aigue Infection latente Infection symptomatique débouchant sur le SIDA

Infection aigue à VIH 2-6 semaines: production rapide de virus et dissémination à tout le corps Primo-infection: céphalée, fatigue, rash, polyadénopathie, pharingite, myalgie, arthralgie, nausée, vomissement, diarrhée, sueurs nocturnes, aphtes Durée des symptômes: quelques jours à quelques semaines A noter: Durant la phase de primo-infection, les tests rapides n’arrivent pas à détecter la maladie. Cependant la charge virale augment pendant cette phase, et le risque de transmission est énorme. Les tests directs peuvent détecter le virus à ce stade.

Physiopathologie de la primo-infection Ganglions lymphatiques périphérique régionaux (24-48 heures) Lymphatiques afferents du vagin (24 heures) Sang (5 jours) M-tropic Expliquer que 24 a 48 heures après le contact infectant, le virus se trouve dans les ganglions lymphatiques périphériques. 5 jours après le contact infectant, le virus se trouve déjà dans le sang. Cellules dendritiques de Langerhans CCR5 Lymphocytes CD4 dissémination Source: Spira, 1996

Infection latente Apparition d’une réponse immunitaire 6 à 12 semaines après l’infection. Disparition des symptômes de la primo-infection. Apparition d’une période de latence clinique s’étendant sur plusieurs années. Notes Transmission possible du VIH au cours de cette période. Durée plus courte de cette période de latence chez les enfants Progression rapide de la maladie chez certains enfants .

Infection évolutive et SIDA Réplication incessante du VIH Infection des cellules du système immunitaire (CD4 et monocytes) Détérioration du système immunitaire au bout de 5 à 10 années Apparition de symptômes SIDA: infections opportunistes, tumeurs malignes, diarrhée chronique, fièvre…

Histoire naturelle de l’infection à VIH Semaines Années Compte des CD4 (cells/mm3) VIH/ARN (c/mL) 107 106 105 104 103 102 0 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 Infection Primo-infection Dissémination du virus Latence clinique Mort SIDA Infections Opportunistes Symptômes constitutionnels A dire: Au cours de la phase de primo-infection, on observe une diminution des CD4 et une augmentation de la charge virale. Le taux élevé de virus dans le sang conduit au développement d’une réponse immunitaire anti-VIH, contrôlant de manière partielle l’infection dans l’hôte. Cette réponse conduit à une baisse du taux de concentration du virus, mesuré en tant que VIH/ARN et appelé charge virale, ce qui résulte en général à une augmentation du taux de lymphocytes CD4. La charge virale après la résolution de la virémie aigüe, diminue a un niveau qu’on appelle « set-point virologique » qui reflète le bien-être de la réponse immunitaire et varie selon les personnes. Les personnes ayant un set-point virologique plus élevé on un déclin plus rapide de leurs CD4, tandis que les personnes ayant un set-point virologique plus bas restent immunologiquement stables plus longtemps. Le « set point » est dû à une augmentation de la réponse immunitaire et peut correspondre à la phase de sero conversion. Après la phase de primo-infection survient une phase de latence clinique. Bien que les individus infectés par le VIH soient souvent asymptomatiques pendant plusieurs années suivant leur infection, le virus continue de se répliquer à la vitesse de 10 milliards de virions par jours en l’absence de traitement. Cette progression rapide cause la destruction progressive des CD4 et du système immunitaire. Le taux de lymphocytes CD4 est mesuré tout au long de l’infection afin de mesurer l’étendue du déficit immunitaire. Le taux de charge virale dans le plasma reflète l’activité virale et prédit le risque de progression de la maladie. Du fait que le virus soit présent dans le sang et dans les sécrétions génitales tout au long de l’infection au virus VIH, les personnes infectées par le virus VIH sont infectieuses même lorsqu’elles sont asymptomatiques ou qu’elles n’ont pas de signes physiologiques d’infection. Source: Bartlett et Gallant, 2003

Histoire naturelle de l’infection à VIH en Haïti avant ARV Années Mort CD4<350 CD4<200 Symptômes du VIH (OMS Stade II ou III) SIDA (OMS Stade IV) L’histoire naturelle de l’infection à VIH décrit le temps qui va s’écouler entre le moment de la transmission du VIH et le décès du patient. En Haïti, le temps qui sépare la contamination de la mort est de 7 ans. Source: Deschamps et al., 2000

Histoire naturelle de l’infection à VIH en Haïti GHESKIO: cohorte suivie de 1985-2000 Temps moyen de progression vers le SIDA: 3 ans Temps moyen à la mort: 7 années Source: Deschamps et al., 2000

Histoire naturelle de l’infection à VIH SIDA Pneumonie bactérienne, TB, Herpes Zoster, Leucoplasie Taux de CD4 PCP Toxoplasmose,Criptosporidiose Cytomegalovirus, Mycobacterium Avium Disseminé Au fur et à mesure que le taux de CD4 diminue, le risque d’infections opportunistes augmente: CD4 entre 500 et 200: Pneumonie bactérienne, TB, Herpes Zoster, Leucoplasie CD4 < 200: PPC, TB extra pulmonaire, histoplasmose CD4 < 100: Toxoplasmose, Criptococcose, Criptosporidiose CD4 < 50: Cytomegalovirus, Mycobacterium Avium Disseminé Annees Infection © University of South Carolina, http://www.med.sc.edu:85/lecture/HIV3.htm

Progression de la Maladie: Charge Virale et Numération de CD4 100 1,000 10,000 200 100,000 300 Expliquer que la charge virale montre la vitesse a laquelle le patient infecte avance vers la mort (le point final). Plus le taux de CD4 diminue, plus la distance vers la mort (le point final) diminue; donc plus la mort est proche. A la fin de cette course, la charge virale augmente et le taux de CD4 diminue. 400 1000 900 800 700 600 500 Numération de CD4 + Source: Coffin. AIDS. 1996;10(suppl 3):S75-S84.

Classification des stades OMS “OMS amélioré” CDC Selon le niveau de soins (niveau primaire, secondaire, tertiaire, universitaire) et du plateau technique, on peut utiliser l’un ou l’autre des classifications.

Classification de l’infection et de la maladie au VIH chez l’adulte et l’adolescent (OMS) A dire: La classification de l’OMS est fondamentale car elle est basée sur des signes et symptômes. Cette classification est la plus utilisée actuellement en Haïti.

Grade 1 de l’Echelle d’activité: asymptomatique, activité normale Classification de l’infection et de la maladie à VIH chez l’adulte et l’adolescent (OMS) Stade clinique I Asymptomatique Adénopathie généralisée persistante Grade 1 de l’Echelle d’activité: asymptomatique, activité normale Source: OMS, 2003b

Et/ou grade 2 de l’Echelle d’activité: symptomatique, activité normale Classification de l’infection et de la maladie à VIH chez l’adulte et l’adolescent (OMS) Stade clinique II Perte de poids <10% du poids corporel Atteintes cutanéomuqueuses mineures: prurigo, dermatite séborrhéique, prurigo, onycomycose, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) Infection herpétique (zona) au cours des 5 dernières années Infections récurrentes des voies respiratoires supérieures (sinusite bactérienne, par exemple) Et/ou grade 2 de l’Echelle d’activité: symptomatique, activité normale Source: OMS, 2003b

Classification de l’infection et de la maladie à VIH chez l’adulte et l’adolescent (OMS) Stade clinique III Perte de poids >10% du poids corporel Diarrhée chronique inexpliquée >1 mois Fièvre prolongée inexpliquée (intermittente ou permanente) > 1 mois Candidose buccale (muguet) Leucoplasie chevelue de la langue TB pulmonaire au cours de l’année précédente Infections bactériennes graves (pneumonie, pyomyosite) Et/ou grade 3 de l’échelle d’activité: alitement <50% de la journée au cours du mois précédent Source: OMS, 2003b

Classification de l’infection et de la maladie à VIH chez l’adulte et l’adolescent (OMS) Stade clinique IV Syndrome cachectique du SIDA (CDC) Pneumopathie à pneumocystis jiroveci Toxoplasmose cérébrale Cryptosporidiose accompagnée de diarrhée >1 mois Cryptococcose extrapulmonaire Cytomégalovirose avec atteinte organique autre que hépatique, splénique ou ganglionnaire Infection herpétique, cutanéo-muqueuse> 1mois, ou viscérale quelle que soit sa durée. Leucoencéphalopathie multifocale progressive Histoplasmose, coccidioidomycose Candidose de l’oesophage, de la trachée, des bronches ou des poumons Mycobactériose atypique généralisée Septicémie à Salmonella non typhoïdique TB extra pulmonaire Lymphome Sarcome de Kaposi Encéphalopathie à VIH (CDC) Expliquer ce qu’on entend par syndrôme cachectique: perte de poids >10% du poids corporel, accompagnée soit de diarrhée chronique inexpliquée (>1 mois) soit de faiblesse chronique et de fièvre prolongée inexpliquée (>1 mois). Et/ou grade 4 de l’échelle d’activité: alitement >50% de la journée au cours du mois précédent. Source: OMS, 2003b

Classification “OMS Ameliore” Axe laboratoire Axe clinique Lymphocytes CD4 Stade 1 LGP Asympto-matique Stade 2 Debut VIH Stade 3 Inter-mediaire ARC Stade 4 SIDA Avance A > 2000 > 500 1A 2A 3A 4A B 1000-2000 200-500 1B 2B 3B 4B C <1000 <200 1C 2C 3C 4C A dire: Cette classification peut être utilisée au niveau secondaire ou tertiaire. La classification clinique amélioré de l’OMS comprend un axe de laboratoire. La composante laboratoire subdivise chaque catégorie en 3 sous groupes (A, B, C) selon la numération des CD4. Si l’institution ne dispose pas de la numération des CD4, on peut utiliser la numérotation lymphocytaire totale comme marqueur de remplacement. La valeur de la numérotation lymphocytaire normale: 1200 – 4000 / mm3 Valeur normale de la numérotation des CD4: 450 – 1400 / mm3 ARC: Syndrome apparente au SIDA LGP: Lymphadenopathie Généralisée Persistante

Classification CDC de l’infection VIH pour les adultes et les adolescents Catégories Cliniques Nombre de lymphocytes T CD4 + A Asymptomatique Primo-infection B Symptomatique Sans critères C SIDA > 500 / mm3 A1 B1 C1 200-499 / mm3 A2 B2 C2 <200 / mm3 A3 B3 C3 Expliquer: Cette classification peut être utilisée au niveau primaire et secondaire. Cette classification sert de base pour classifier des enfants (cette partie sera abordée plus en détails dans le Module Pédiatrie). CDC a révisé les classifications du VIH en mettant l’accent sur l’importance de la numérotation des CD4+ dans la classification des conditions cliniques du VIH CDC a aussi tenu compte des critères cliniques et des définitions de cas pour considérer toute personne avec un taux de CD4 < 200 ou toute personne avec un pourcentage de CD4 < 14 % comme classification SIDA . Les 3 catégories prises en compte par la classification CDC en function du nombre de CD4 sont les suivante: Catégorie 1 : >=500 CD4 / mm3 Catégorie 2 : 200 – 499 CD4 / mm3 Catégorie 3 : < 200 CD4 / mm3 Diriger les participants vers les pages 2-18 et expliquer la signification de chaque colonne et de chaque ligne et les cases.

Mise au point sur les classifications L’utilisation d’une classification dépend du niveau de l’institution de soins dans le système de sante et de son plateau technique. Parmi les différentes classifications présentées, laquelle préférez-vous tenant compte de votre contexte de travail? A noter: Si l’institution se trouve au niveau du premier échelon, la classification OMS simplifiée est recommandée. Si l’institution peut avoir la numération des CD4 ou les lymphocytes, il peut utiliser la classification de l’OMS améliorée ou celle du CDC. Expliquer que la classification sera vue plus en détails dans le Module Initiation avec des exercices pratiques. Pour la question posée, compiler les différentes réponses des participants sur un flip chart et faire une synthèse.

Points à retenir Le système immunitaire protège l’organisme en reconnaissant les antigènes qui envahissent l’organisme et en les détruisant Les lymphocytes T sont responsables de la régulation du système immunitaire et de la destruction des antigènes Le VIH est un rétrovirus caractérisé par une très longue période d’incubation

Points à retenir (suite) Le cycle de réplication du VIH comprend les étapes suivantes: Attachement et pénétration — Les cellules hôtes du VIH portent à leur surface des récepteurs qui sont autant de portes d’entrée du VIH dans la cellule Transcription — La reverse transcriptase fait une copie ADN de l’ARN du VIH Intégration — L’intégrase insère l’ADN du VIH dans le chromosome de la cellule hôte Synthèse — L’ADN sert de mode d’emploi à la création de nouvelles protéines virales. C’est l’étape de synthèse. Maturation — Les protéines formées précédemment n’étant pas matures, elles doivent subir l’action d’une enzyme avant l’«assemblage». Cette enzyme est la protéase. Son action est indispensable pour la création de virus viables. Bourgeonnement C’est l’étape finale durant laquelle le virus formé quitte la cellule. Le VIH «enfonce» la membrane cellulaire, s’entoure de celle-ci et sort de la cellule. Le nouveau virus est désormais prêt à infecter une nouvelle cellule

Points à retenir (suite) La primo-infection peut provoquer l’apparition d’un syndrome qui ressemble à une grippe ou à une mononucléose infectieuse chez 50% des personnes infectées. La période de latence clinique fait suite à la primo-infection et peut s’étendre sur plus de 5 ans La numération des CD4 est un indicateur du degré d’atteinte du système immunitaire Au début, l’organisme infecté essaie de remplacer les CD4 détruits par le VIH mais, au fil du temps les CD4 diminuent et le système immunitaire s’en trouve affaibli Les signes tardifs de l’infection à VIH peuvent inclure des infections opportunistes graves ou des cancers