Ab et Tau dans la physiopathologie de la maladie d Alzheimer André Delacourte Unité Inserm 422, Lille,France andre.delacourte@lille.inserm.fr Question: Abeta et tau sont les deux marqueurs incontournables de la maladie d Alzheimer. Quelle est la relation entre les deux processus? Ou est la poule, ou est l’oeuf?

10 stades pour la pathologie Tau Stage 0: pas de détection de PHF-Tau S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Stage 1: cortex transentorhinal Stage 2: cortex entorhinal Normal MCI Stage 3: hippocampe Stage 4: pôle temporal Stage 5: cortex temporal inférieur Stage 6: cortex temporal moyen Progression de tau Stage 7: cortex polymodal associatif Stage 8: cortex unimodal Démence Chaque ligne horizontale est un patient étudié. La pathologie tau présente dans une région cérébrale est représentée en bleu. Il est bien admis que les signes cliniques de la maladie d’Alzheimer s’expliquent parfaitement en fonction des régions cérébrales touchées successivement par la pathologie tau. MCI: mild cognitif impairment ou troubles cognitifs légers. Stage 9a,b,c: cortex secondaire moteur et sensitif Stage 10: cortex primaire moteur et sensitif 10 stades pour la pathologie Tau La pathologie Tau connaît l’anatomie

Relation pathologie tau / pathologie Abeta Les 10 stades de tau Ab x-40 S1 Ab x-42 (gradient du jaune (0 A) au gris foncé (1,5 mg/g de tissu)(4 colonnes pour le temporal, frontal, pariétal et occipital) S2 S3 170 sujets classés selon la progression de la pathologie tau: Quelle est la distribution des dépots de Abéta par rapport à Tau? S4 S5 S6 tau et A x-42 augmentent en parallèle dans la cinétique qui va du témoin parfait au stade le plus avancé de la maladie d’Alzheimer S7 S8 Pour chaque patient, nous avons quantifié la pathologie tau (partie gauche) et la pathologie Abeta (partie droite). Conclusion: Il existe un lien direct et/ou une synergie entre les pathologies tau et Abeta. Elles évoluent en parallèle, d une manière indissociable. Cependant, dans les formes sporadiques, les agrégats tau peuvent précéder les dépôts d’amyloïde. Le contraire n’est pas observé. S9 Relation pathologie tau / pathologie Abeta S10 Relation entre agrégats de tau et Ab dans la maladie d’Alzheimer sporadique

Ctx polymodal associatif Vieillissement et maladie d Alzheimer. “formes sporadiques” S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Hippocampe cortex entorhinal Cortex primaire APP* Ctx polymodal associatif Ctx unimodal APP* cortex temporal moyen APP* pôle temporal cortex temporal inf APP* Chemin de la pathologie tau Seuil des manifestations de démence La pathologie tau hippocampique est un processus dégénératif lent, insidieux, d’où son lien avec l’âge. L’âge permet à ce processus de se développer pleinement, mais il n’en est pas la cause directe. Synergie tau/Abeta pour l’Alzheimer sporadique: le fardeau des dysfonctions APP entraîne la pathologie tau hippocampique vers le néocortex. Cette extension du processus dégénératif va provoquer la perte progressive des fonctions intellectuelles. Stades of pathologie tau 45 55 65 75 85 années La pathologie tau affecte les régions entorhinales et hippocampiques, qui, chez l’homme, sont particulièrement vulnérables. Tau, APP et demence

Tau, APP et demence dans les formes familiales maladie d'Alzheimer Forme familiale Autosomique Dominante Progression de la pathologie tau S0 S1 S2 S3 S4 S5 S6 S7 S8 S9 S10 Transentorhinal ctx primaire APP* APP* Entorhinal Hippocampe pole temporal Temporal inf Temporal moyen ctx associatif ctx unimodal APP* Synergie Abeta/tau pour l’Alzheimer familial: La pathologie APP commence dès la naissance. C’est seulement à l’occasion de l’installation de la pathologie tau entorhinale, entre 25 et 55 ans, que la pathologie APP exercera son action pathologique, en stimulant la pathologie tau naissante et en la faisant progresser vers les régions du cortex associatif. Le processus dégénératif va alors progresser comme une réaction en chaîne avec une intensité maximale. Stades de pathologie tau 25 50 ans Tau, APP et demence dans les formes familiales