Hypogonadisme hypogonadotrope Maud PASQUIER CHU Jean Verdier DU INFERTILITE 25/01/07

Physiologie de l’axe gonadotrope

BOUCLES DE REGULATION DE L ’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-OVARIEN PEPTIDES - AMINES GnRH CORTEX HYPOTHALAMUS HYPOPHYSE FSH LH INHIBINE OESTRADIOL Follicules OVAIRE Corps jaune PROGESTERONE

Etablir le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrope Aménorrhée Gonadotrophines non élevées (LH plus basse que FSH) Test aux progestatifs pour évaluer la profondeur de l’hypogonadisme

CLASSIFICATION O.M.S DES ANOVULATIONS

CLASSIFICATION DES AMENORRHEES HYPOTHALAMIQUES (Leyendecker et al.)

CONCORDANCE ENTRE LES CLASSIFICATIONS DE LEYENDECKER ET L ’O.M.S

Hypogonadismes hypogonadotropes acquis chez l ’homme Diminution de la libido +/- troubles de l’érection Asthénie, perte de l’élan vital Diminution du volume testiculaire avec consistance molle (<18ml, 4cm) Diminution de la pilosité axillo-pubienne Diminution des masses musculaires Ostéoporose ATCD de cryptorchidie Pas de gynécomastie : plutôt dans les causes testiculaires

Etablir le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrope Congénital Faible développement mammaire spontané Aménorrhée primaire Micropénis et hypopilosité Pas de pic de croissance pubertaire mais durée plus longue d’accroissement de la taille => macroskélie envergure > taille, rapport segment sup /segment inf <0,9 Retard de croissance : oriente vers cause HP (GH) Cas familiaux Anosmie (Kallmann de Morsier) : olfactométrie

Quel bilan devant un hypogonadisme ? Hypogonadisme clinique Testo, E2, FSH, LH Testo, E2 bas Testo, E2 bas FSH et LH normales ou basses FSH et LH augmentées Hypogonadisme hypogonadotrophique Hypogonadisme hypergonadotrophique IRM cérébrale Caryotype Olfactométrie Bilan hormonal antéHP (PRL, axe corticotrope, somatotrope, thyréotrope) Fer sérique, ferritine

Dosage de testostérone Testo liée à la SHBG : 38% Testo liée à l’albumine : 60% Testo libre : 2% SHBG :  avec maigreur, HT, cirrhose et estrogènes  avec obésité, hypoT et GH ]testo totale ]testo biodisponible

Exploration d’un hypogonadisme Tests dynamiques : dans les cas douteux GnRH : pour affirmer un hypo hypo mais ne permet pas de différencier une origine HPT ou HP Stimulation par hCG : test de stimulation testiculaire d’indication limitée Étude de la pulsatilité de la LH : très lourd, cadre de la recherche Test GnRH pour affirmer un hypo hypo dans les cas douteux avec testo limite et FSH et LH normales mais ne permet pas de faire distinction entre origine HPT ou HP

Etiologies des déficits gonadotropes congénitaux KAL1, FGFR1 DAX1 Leptine, R leptine PROP1, LXH3 GnRH (souris) GPR54 HPT HP TESTICULES OVAIRES GnRH R LH , FSH 

Etiologies des déficits gonadotropes congénitaux Isolés Mutations inactivatrices du récepteur GnRH Mutation de la ßLH Mutations de la ßFSH Mutations de GPR 54 Idiopathiques (gènes non identifiés) Associés à d’autres endocrinopathies Avec hypoplasie congénitale des surrénales (DAX-1) Avec insuffisance ante-hypophysaire (PROP-1) Avec obésité morbide par mutation des gènes de la leptine, de son récepteur et de la proconvertase PC1 LH: retard pubertaire

Etiologies des déficits gonadotropes congénitaux Associés à des atteintes neurologiques Syndrome de Kallmann Syndrome de Gordon Holmes (Sd cérébelleux) HH avec surdité avec mutation de la Connexine 26 ? Syndrome de Willi-Prader Syndrome de Laurence Moon Syndrome de Bardet-Biedl (BBS1) SK: anomalies de la ligne médiane: voute palatine bec de lièb=vre PW: obésité, hypotonie, retard statural, débilité BB LM: polydactilie obésité syndactylie rétinite pigmentaire

Syndrome de Kallmann : HH + anosmie : génétique Formes familiales 5 à 20 % Liées à l ’X Autosomiques dominantes et récessives Formes sporadiques 80 à 95 % Génétique ou anomalies du développement ? Kal-1

Anosmie avec atrophie des bulbes olfactifs (IRM) Syndrome de Kallmann : anomalie de migration des neurones à GnRH et olfactifs Anosmie avec atrophie des bulbes olfactifs (IRM)

Anomalies du GnRH- R de type 1 Gln106Arg; Arg262Gln

Mutations du récepteur de la GnRH De Roux, N Engl J Med 1997; Caron JCEM 1999; Pralong JCEM 1999; Kottler JCEM 2000; Beranova, JCEM 2001; Soderlund Clin Endoc 2001; Costa JCEM 2001; Layman Fertil Steril 2002; Wolczynski Fertil Steril 2003 C200Y M1T T32I C279Y R139H T168A A171T L266R E90L

Mutations du R GnRH Relations génotype- phénotype HH sévère avec Cryptorchidie et µpénis HH complet habituel Eunuque fertile _ + Absence complet de développement pubertaire Oligoménorrhée Règles Grossesse spontanée Thélarche spontanée Aménorrhée primaire

Un nouveau gène responsable d’hypogonadisme hypogonadotrope idiopathique (sans anosmie) KiSS derived peptide receptor GPR 54 Acierno et al. JCEM 2003

Mutations de DAX-1 Insuffisance surrénale et déficit gonadotrope Classiquement Insuffisance surrénale néonatale Impubérisme à l’âge adulte Déficit gonadotrope mixte hypothalamo-hypophysaire complet Parfois Phénotype dissocié ou partiel Révélation plus tardive

Étiologies des hypogonadismes hypogonatrophiques acquis Causes hypophysaires Micro ou macroprolactinomes Adénomes non sécrétants (macro) Autres adénomes : FSH, acromégalie, cushing, TSH Hémochromatose Causes hypothalamiques Craniopharyngiome Germinome, méningiome, gliome du chiasma Sarcoïdose,histiocytose Méningite, trauma crânien Radiothérapie Retard pubertaire simple Anorexie Adénome gonadotrope peut s’accompagner d’une insuffisance gonadotrope Hémochromatose: infiltration ferrique de l’HP (diabète, pigmentation , HPM, patho cardiaque)

Aménorrhées hypothalamiques acquises Origine supra-hypophysaire ORGANIQUES Lésions tumorales de l ’hypothalamus ou de la tige pituitaire FONCTIONNELLES Anorexie mentale - malnutrition - exercice intensif Aménorrhée psychogénique : stress - dépression Aménorrhée idiopathique

Hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel Diagnostic d’élimination Sélection alimentaire (nombre de calories normal, poids normal, régime pauvre en lipides) Activité physique > 6 heures par semaine

Traitement des hypogonadismes Traitement étiologique Exérèse d’une tumeur Agonistes dopaminergiques en cas de prolactinome Soustraction sanguine en cas d’hémochromatose Restitution de la fonction endocrine Androgènes / THS ou COP Restitution de la fonction exocrine (spermatogénèse/folliculogénèse) Pompe à GnRH Gonadotrophines

Androgènes Dvpt des caractères sexuels secondaires si ttt avant la puberté sinon évite leur régression Protège de l’ostéoporose Ne rétablit pas la STG Ne rétablit pas le volume testiculaire Après élimination d’une néoplasie prostatique Androtardyl IM 250mg/3sem : énanthate de testo Pantestone : undécanoate de testo (PO) Andractim : dihydrotesto, gel Pantestone: 3à 4 cp/j au début puis 1à 3 en 2à 3 prises

rh-FSH LH/hCG T T + Inhibin B + spermatogenesis hypothalamus pituitary Sertoli cells + T T Leydig cells Seminiferous tubule Blood vessel spermatogenesis

Gonadotrophines Maturation complète endocrine et exocrine et volume normal Désir de paternité Administration combinée de : FSH ou hMG : 150 UI 1j/ 2 hCG : 1500 à 3000 IU 1j/2 Traitement long : 1 à 3 ans (auto-injections) Cryptorchidie : mauvais pronostic

Administration pulsée de GnRH IRM hypophysaire normale nécessaire avant de débuter le traitement Ttt de choix dans les atteintes HPT Acétate de gonadoréline : Lutrelef Voie sous-cutanée Bolus toutes les 90 à 120 min Efficacité ++ Inconvénients : longueur du ttt et port de la pompe en permanence

GnRH pulsée : Acétate de gonadoréline Voie d’administration SC IV grande maniabilité dose de départ : 5 à 20 g / pulse (BMI) 5 g / pulse prix plus élevé

GnRH pulsée : Acétate de gonadoréline Voie d’administration IV ou SC ? plasmatique 5 30 60

GnRH pulsée : Acétate de gonadoréline Soutien de la phase lutéale: obligatoire 1. Laisser la pompe en place : le plus simple mais le plus cher 2. hCG 3. Utrogestan

BILAN INITIAL AVANT ADMINISTRATION PULSATILE DE GnRH HORMONAL Stéroïdes sexuels FSH-LH 5 dosages à 15 mn d ’intervalle HYSTEROSALPINGOGRAPHIE IRM SPERMOGRAMME - SPERMOCYTOGRAMME TEST DE HUHNER (à prévoir)

PROTOCOLE D ’UTILISATION ADMINISTRATION PULSATILE DE LUTRELEF® ECHOGRAPHIE PROGESTATIFS HCG POSE RENOUVELLEMENT RETRAIT 2500 UI REGLES J1 J10 J20 (entre 2ème et 5ème jour du cycle) HUHNER ECHOGRAPHIE LH- E2 EX. CLINIQUE E2 - P

ADMINISTRATION PULSATILE DE LUTRELEF®

COMPARAISON DE L ’EFFICACITE MARTIN et al. 1993

EFFICACITE CLINIQUE DE LUTRELEF® (acétate de gonadoréline) * Série ne comportant pas que des aménorrhées hypothalamiques (OPK…)

COMPARAISON AVEC LA POPULATION GENERALE ET LES GONADOTROPHINES

RISQUE DE GROSSESSE MULTIPLE ET TOLERANCE MARTIN et al. 1993

QUALITE DE VIE DES PATIENTES Avantages du traitement par la pompe à GnRH Déplacements de la patiente moins fréquents Echographies : consultation le soir au cabinet du médecin Dosages E2 : prélèvements sanguins le matin Pas d ’injection intra-musculaire quotidienne Peu de risques de grossesses multiples Si c ’est le cas : gémellaire Durée du traitement moins longue (car meilleure efficacité)