Cas clinique 8/01/2014

Mme D. née en 1934 ATCD : HTA, hysterectomie Hypercholestérolémie. Cholécystectomie en 2009 avec mise en place drain de Kehr. AC/FA. RGO occasionnel. Polypes nasaux. Diverticule duodénal para-papillaire. Polypes fundiques (glandulo-kystique). 10/2009 : migration lithiasique (douleur HCD non fébrile, cholestase ictérique, echo = vesicule lithiasique+ dilat VB Cholecystectomie à J15 + choledocoscopie et extraction de 2 calculs de la VBP per op et pose drain kehr A J30, VB dilatées => opacification = pas de calcul residuel, hypotonie de la VBP

Bili IRM en 11/2009 : Sténose du cholédoque sus pancréatique avec angulation d'aspect rétractile en regard de l'extrémité du drain de Kehr avec dilatation sus jacente des voies biliaires. Probable diverticule duodénal para-papillaire

01/2010 : EE +CPRE : Matériel solide, sans cône d'ombre, situé à la partie basse d'une voie biliaire principale dilatée. Il peut correspondre à un fragment de drain de Kehr contenant des résidus biliaires, comme à un calcul non calcifié. Papille d'aspect normal. Diverticule para-papillaire sans résidus alimentaires visibles Papille éversée dans le fond du diverticule cathétérisme de la VBP impossible du fait de la position de la papille en inter-diverticulaire. Le fil guide peut monter sur quelques cm mais le cathéter ne peut pas monter du fait de l'angulation existante due au diverticule.

04/2013 Cs au SAU : Cholestase>20N + cytolyse, angiocholite Echo abdo = Dilatation des voies biliaires intra et extra-hépatiques avec amas lithiasique au sein du cholédoque. Bonne perméabilité des veines sus-hépatiques.

05/2013 : infundibulotomie au couteau puis sphinctérotomie large à l'autotome. Saignement en nappe. Extraction d'un calcul et de boue biliaire abondante au ballonnet. Insertion d'une prothèse extractible de 6 cm de longueur et 10 mm de diamètre pour l'hémostase.

PA balthazar C post CPRE, lipase post CPRE = 1962 En 07/2013 : extraction de prothèse programmée : extraction de la prothèse à la pince dent de rat. Extraction de 7 calculs au ballonnet, dont plusieurs supra-centimétriques. Insertion d'une prothèse hémostatique couverte en fin de procédure (4 cm sur 10 mm) pour saignement modéré mais patiente sous anticoagulants 09/2013 : Ablation de la prothèse sans difficultés. Extraction des 3 calculs résiduels

Mme B, 90 ans En 08/2013 apparition ictère avec AEG TDM: dilatation de l'ensemble des voies biliaires sur une masse tissulaire de la tête du pancréas avec visualisation d'une lésion secondaire hépatique RCP = Traitement symptomatique avec pose de prothèse biliaire par CPRE le 10/09. Le 10/09/13: cathétérisme selective de la VBP puis opacification montrant uné stenose du bas cholédoque. Puis pose d'une prothèse biliaire non couverte 6X10 . bon drainage biliaire en fin d'examen. Duré de KT: 5 min Lipase post CPRE = 228, pas de douleur -> réalimentation précoce sans complication

Complications de la CPRE Pancréatite aiguë Bibliographie

Morbidité CPRE Morbidité globale : 2.4-15.9% Pancréatite aiguë ≈ 4-10% K.E.Woods et al. World J Gastrointest Endosc 2010 Pancréatite aiguë ≈ 4-10% Hémorragie Infection (angiocholite++) Complications de l’anesthésie Perforation digestive Décès : 1% des PA => sur 500 000 CPRE/an aux US = 500 décès

Incidence rates of post ERCP complictions : a systematic survey of prospective studies. Andriulli et al. Am J Gastroenterol 2007 21 études prospectives, 16 855 patients Morbidité = 6,85% [6,46-7,24] Sévère = 1,67% [1,47-1,87} Mortalité = 0.33% [0,24-0,42] Pancréatites = 3,47% [3,19-3,75] Minimes = 44,8% modérées = 43,8% sévères = 11,4% décès = 3,08% Infections = 1,44% [1,26-1,52] Sévères = 19,8% / décès = 7,85% Hémorragies : 1,34% [1,16-1,52] Décès = 3,54% Perforations = 0,6% [0,48-0,72] Décès = 9,90%

Physiopathologie PA post CPRE Plusieurs mécanismes impliqués Obstruction mécanique du canal pancréatique : œdème papillaire post sphinctérotomie Œdème lié à une lésion thermique, une dilatation au ballonnet… Augmentation de la pression intrapancréatique par oedeme ou injection intraductale de PDC, spasme sphinctérien Contamination bactérienne Cascade inflammatoire

Facteurs de risques Jeune âge = <55ans Dumonceau JM et al. ESGE Guidelines. Endoscopy 2010

Pour éviter ça… 1/ Prophylaxie pharmacologique : plus de 35 thérapeutiques évaluées 2/ Techniques endoscopiques

1/ Prophylaxie pharmacologique Sécrétine IL 10

GTN non recommandé (grade A) 2 essais randomisés double-aveugle en faveur du GTN : Moreto M et al. Gastrointest Endosc 2003 Sudhindran S et al. Br J Surg 2001 1 essai randomisé double aveugle contre le GTN : Kaffes AJ et al. Gastrointest Endosc 2006 Effets II : céphalées et hypotension Reco européenne : Endoscopy 2010 GTN non recommandé (grade A)

Méta-analyses somatostatine = pas d’effet protecteur Andriulli et al. JOP 2003 Lung et al. Gastrointest Endosc 2004 Andriulli et al. Gastrointest Endosc 2007

2 essai randomisés double-aveugles RECENTS en faveur de l’ocréotide: Li ZS et al. Am J Gastroenterol 2007 Thomopoulos et al. Gastrointest Endosc 2006 5 autres essais en faveur, 1990’s, journaux faible IF 2 essai randomisés, multicentriques, double-aveugles CONTRE Testoni et al. Aliment Pharmcol Ther 2001 Manolakopoulos et al. Gastrointest Endosc 2002 Méta-analyse CONTRE : Bai Y et al. Pancreas 2008 Attention : Thomopoulos GIE 2006 = arrêt prématuré de l’essai car 1 décès dans groupe Octréotide (10 patients groupe Octréotide)

Essai randomisé en aveugle adrénaline vs placebo essai randomisé adrénaline > placebo Xu LH et al. J Gastroenterol Hepatol 2011 MAIS : uniquement CPRE diagnostique, exclusion si cathétérisation wirsung, 45min… (taux PA placebo =6%) Essai randomisé en aveugle adrénaline vs placebo Matsushita M et al. J Gastroenterol 2009 CPRE diagnostique seulement Pas de différence significative entre les groupes 0 PA/185 VS 4/185(p=0,123)

IL 10 2 essais randomisés double-aveugle en faveur IL10 : Deviere et al. Gastroenterology 2001 Dumot et al. Am J Gastroenterol 2001 IL 10 Nombreuses controverses de ces articles (statistiques) Blackstone, Gastroenterology 2001 Rollhauser, Gastroenterology 2001 Une étude récente multicentrique randomisée contre placebo ne montre pas d’effet bénéfique de l’IL10 Sherman et al. Pancreas 2009

Testoni et al. Dig Liv Dis 2006 Une étude en faveur du Gabexate SEULEMENT ds sous groupe des patients à haut risque, pas de différence pour PA sévère et mortalité Testoni et al. Dig Liv Dis 2006 Gabexate Essais randomisés CONTRE : Andriulli et al Gastrointest Endosc 2002 Andriulli et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004 Méta-analyse : pas d’effet protecteur Zheng M et al, BMC gastroenterol 2007 Analyse poolée des effectifs : pas d’effet protecteur Dumonceau et al. Endoscopy 2010

Diclofenac rectal 100Mg > placebo (p<0,05) Murray B et al. Gastroenterology 2003 Khoshbaten et al. J Gastroenterol Hepatol 2008 AINS : méta analyse positive (4 essais, 912 patients) : RR=0,36 [0,22-0,6],15 patinets à traiter pour éviter 1 PA RR P modérée à sévère =0,10 [0,01-0,76], 38 patients NTT Elmunzer BJ et al. Gut 2008 MH Zeng et al, Gut 2008 Confirmation par méta analyse sur 10 essais, 2269 pt : RR=0,57[0,38-0,86] p=0,007, NTT=17 Ding X et al, Gastrointest Endosc 2012

Inclusion de patients à haut risque de PA post CPRE 100 mg indomethacin rectal vs placebo, au bloc immédiatement après CPRE Objectif principal = taux de PA post CPRE Étude interrompue précocément (analyse intermédiaire prévue à 600 patients) car bénéfice AINS

RESULTATS PA chez 79 des 602 patients (13.1%). 27(9,2%) indomethacin 52(16,9%) placebo (p=0,005) => RR= 0,46 NNT = 13 PA modérée à sévère : 13(4,4%) VS 27(8,8%) p=0,03 Hospitalisation 3,5 VS 4 jours (p<0,001) Pas d’EI des AINS

DISCUSSION >80% des patients ont eu un stent pancréatique Dans ce sous groupe : PA= 9,7% VS 16,1% (p=0,04) Taux élevé de PA ds groupe Placebo (16,9%) CONCLUSION : 100mg Indomethacin rectal permet de diminuer taux de PA post CPRE chez les patients à risque élevé

Conclusion prophylaxie pharmacologique Très nombreuses molécules testées Seuls les AINS semblent efficaces Nombreux biais et manque d’effectif ++ dans les études : Pour réduire le risque de PA de 50% il faudrait théoriquement 906 patients/bras si taux de PA=5% ou 356 patients/bras si évaluation des patients à haut risque = 12% (puissance 80%, α=0,05)

2/ Techniques endoscopiques Techniques de cathéterisme/opacification Stents pancréatiques Endoscopiste Décubitus etc..

Cathétérisme Can wire-guided cannulation prevent post-ERCP pancreatitis? A prospective randomized trial T.H.Lee et al. Gastrointest Endosc 2009 300 patients entre 2006 et 2007, centre coréen, endoscopiste expert 2 groupes randomisés : Cathétérisme avec fil guide puis opacification Méthode « conventionnelle » = opacification seule Résultats : Pas de différences entre les groupes (épidémio, indications CPRE, dysfonction du sphincter d’Oddi…) 148 succès dans groupe 1 (98.7%) 147 dans groupe 2 (97%) p>0.05 pas de différence du taux de cathétérisme du Wirsung (26% vs 29.3%, p>0.05) Complications : Pas de différence pour hémorragie, perforation, décès (0) Pancréatites aiguës : 3(2%) vs 17(11.3%) p=0.001 Pas de différence entre les groupes pour les FDR de PA post CPRE En analyse multivariée, WGC est un facteur protecteur OR =0.1 [0.024-0.49] p=0.004

Résultats similaires pour 2 autres études randomisées en faveur de WGC Artifon EL et al. Am J Gastroenterol 2007 Lella F et al. Gastrointest Endosc 2004 Une étude « contradictoire » : Bailey AA et al. Endoscopy 2008 WGC = amélioration du taux de cathétérisme mais pas de différence pour PA post CPRE

Opacifications Injections de PDC intra canalaire pancréatique multiples = FDR de PA Wang P et al. Am J Gastroenterol 2009 Opacification de la partie distale du Wirsung ou des canaux secondaires = FDR de PA Cheon YK et al. Gastrointest Endosc 2007 Explication : augmentation de la pression intra pancréatique +/- hypothèse de toxicité directe du PDC Pas de différence selon osmolarité du PDC utilisé George S et al. Dig Dis Sci 2004

Stents pancréatiques Rationnel : diminution de la pression intracanalaire pancréatique pour éviter la PA 3 Méta-analyses en faveur de la pose de stent: Choudhary A et al. Gastrointest Endosc 2011 8 essais randomisés (656 patients) + 10 études non randomisées (4904 patients) Résultats concernant les essais randomisés : stent = facteur protecteur, OR = 0.22 [0.12-0.38] p<0.01 Nombre de patient a traiter pour éviter une PA = 8 (6-11) Résultats similaires pour les études non randomisées Mazaki T et al. Endoscopy 2010 8 études, 680 patients : 336 ds groupe stent, 344 ds groupe contrôle Stent pancréatique = facteur protecteur : RR=0.32 [0.19 – 0.52], p<0.001 Analyse en sous-groupe : stents plus efficaces chez les patients à haut risque de PA Freeman ML et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007 Fazel A et al. Gastrointest Endosc 2003 Sofuni A et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011

Si stent : vérifier chute ou ablation à J10 (radio +/- endoscopie) Stents pancréatiques Au total : consensus en faveur de la mise en place de stents pancréatiques pour les patients à haut risque de PA post CPRE Si stent : vérifier chute ou ablation à J10 (radio +/- endoscopie) Une étude coût-efficacité : Das A et al. Gastrointest Endosc 2007 Stratégie I = pas de stent Stratégie II = stent pour patients à haut risque de PA post CPRE Stratégie III = stent pour tous les patients Résultats : Stratégie II = meilleur résultat en années de vie gagnée Ratio coût-efficacité = 11 700$ par année de vie gagnée Nuances : peut nécessiter une nouvelle AG pour ablation du stent -> risque de PA à l’ablation du stent ? Question : quel stent (5Fr vs 3Fr? Longueur ?)

Endoscopiste Expérience minimum ? 180 CPRE minimum pour acquérir compétence selon Jowell et al (étude prospective) Jowell PS et al. Ann Intern Med 1996 Recos société US d’endoscopie : « un endoscopiste compétent doit être capable de réaliser des sphinctérotomies, d’extraire des calculs biliaires, de prendre en charge une obstruction biliaire et des mettre en place des stents biliaires > 85% des cas » Baron TH et al. Am J Gastroenterol 2006

Endoscopiste Etude autrichienne 2008 : >50 CPRE / an = meilleur taux de réussite et moins de complications Kapral C et al. Endoscopy 2008 Études controversées, qq etudes ne montrent pas de lien entre volume CPRE et complications mais biais : gros centres/centres universitaires = cas et/ou terrains plus difficiles donc plus de complications Vitte RL et al. Gastroenterol Clin Biol 2007

Et donc ? Les Recos ? Dumonceau JM et al. ESGE Guidelines. Endoscopy 2010 Grade A : - 100mg Diclofénac ou Indomethacine rectal immédiatement après CPRE - Nitroglycérine non recommandée - Octréotide et sandostatine non recommandés - Gabexate ou IP non recommandés - CTX, antioxydants, héparine, IL 10… non recommandés - pas de reco pour la position du patient - utilisation d’un fil guide (augmente réussite de cathétérisme au 1er essai) - stent pancréatique recommandé pour patients à haut risque de PA (short 5Fr plastic stent)

Grade B : - diminuer le nombre de tentatives de cathétérisme - volume d’injection de PDC intrapancréatique doit être le plus réduit possible - Utilisation d’insufflateur à CO2 Faire lipasémie 4h après CPRE, si <1,5N = RAD possible (ambulatoire), si >3-5N = forte valeur prédictive de PA post CPRE

A Rouen Taux de PA post CPRE : 11,5% (2009) CPRE = 200 en 2013 Technique : pas de stent, pas d’AINS, fil guide ou infundibulotomie (25% sur chiffres 2009) Protocole en cours pour réalimentation précoce selon lipasémie à H4

Et les autres ? Dumonceau JM et al, Gastrointest Endosc 2010 Enquête auprès de 467 endoscopistes interventionnels = 141 réponses (30%), 29 pays (Europe), souvent centre hospitaliers <500 CPRE/an 21% ne mettent jamais de stents pancréatiques Pour SOD ~ 20% tenteraient de mettre un stent >75% des cas Stents plus fréquents si centre >500 CPRE/an 84% n’utilisent pas les AINS en prophylaxie

US : Brackbill S et al. Gastrointest Endosc 2006 Enquête auprès de 54 experts (49 réponses) (60% dans des centres >500 CPRE/an) 96% d’entre eux mettent des stents pancréatiques Toujours si ampullectomie ou sphincterotomie 93% pour papillotomie, 82% si SOD confirmée Plus variable pour les autres indications Types de stents variables

CONCLUSION 1/ sélectionner les patients (attention si risque élevé) balance bénef/risques 2/ bien valider l’indication (pas diagnostique!) 3/ endoscopiste bien formé 4/ AINS rectal ++ 5/ stent pancréatique pour les patients à haut risque ? Attention technique difficile, risque de PA si échecs multiples 6/ s’avoir s’arrêter si geste compliqué, multiples échecs…

L’ Avenir : AINS ou STENT ? Elmunzer BJ et al. Am J Gastroenterol 2013 Analyse post hoc du NEJM 2012 Indomethacin rectal > Stent seul, association stent + AINS, placebo Stratégie AINS seul : 150M$/an d’économie aux US VS stent seul, 85M$ VS bithérapie Akbar A et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 Network meta analysis AINS VS stents 29 études (22 stents, 7 AINS) AINS et stents individuellements > placebo Combinaison = pas mieux que monothérapie AINS rectal > Stent OR=0,48 [0,26-0,87]

L’ Avenir Elmunzer et al. Gastroenterology 2014 : recommandent stent + AINS pour patients à haut risque et AINS seul pour tous les autres en attendant : 2014 : essai randomisé Indomethacin vs Indomethacin + stent