DES de Gynécologie Obstétrique Nathalie Chabbert-Buffet le cycle menstruel DES de Gynécologie Obstétrique 24 Septembre 2007 Nathalie Chabbert-Buffet Hôpital Tenon

GnRH hypothalamus http://www.wisc.edu/ansci_repro/lec/lec_11/lec11fig.html#figure%205

1. L ’échelle de temps de la folliculogénèse est très différente de celle du cycle

Primordial Follicle Bar = 50 Microns

Follicule rimaire 50 µm

A Gougeon

Applications: les situations délétères pour le follicule doivent être normalisées au moins deux mois avant la grossesse

Exemple du diabète Le taux de fausse couche et de malformations rejoint la population générale lorsque l ’HbA1C est <6.5%

2. l ’atrésie est l ’ évolution la plus fréquente d ’un follicule: 99.9%

Nombre limité de follicules: 7 M chez l’embryon 2 M à la naissance 400 000 à la puberté 10 000 vers 40 ans

apoptose

Apoptose ovarienne Hsueh et al

3. La croissance folliculaire est essentiellemnt indépendante des gonadotrophines (dans le temps)

Initiation: Croissance basale 120-180 jours Follicules primordiaux follicules préantral Croissance basale 65 jours Apparition de la zone pellucide Prolifération des c de la granulosa Follicule secondaire: apparition de la thèque int et ext et vascularisation de celle-ci Follicule tertiaire: apparition de l’antrum

Phase pré-antrale: Rôle non fondamental de la FSH (modèles: hypo hypo, fœtus anencéphalique) bien que réduction du recrutement folliculaire

Développement folliculaire FSH indépendant Patientes avec hypogonadisme hypogonadotrope (ou sous pilule) : follicules jusqu’à 7 mm à l’écho sous pompe à LHRH, croissance folliculaire finale et ovulation en 14j Patientes FSHR ou FSH b mutées : petits follicules dans le cortex ovarien

B A C

Croissance folliculaire initiale (<0,2 mm): FSH indépendante

1: endocrine 2: paracrine 3 autocrine 4: intracrine 1 1 C. CIBLE 3 4 2 C. CIBLE

Facteur Paracrine production in situ récepteur in situ activité in situ

Facteurs paracrines : difficultés Variations inter espèces Interactions entre systèmes Redondance des systèmes (KO:compensation) Aucun système ne semble indispensable

WT1 follicules primordiaux inhibiteur de l’initiation de croissance folliculaire mutations de WT1=Sd de Frasier. femmes XY, avec SRY Nal, et Sd néphrotique

GDF 9 membre de la famille du TGF produit par les follicules primaires , absent des follicules primordiaux GDF 9 KO: blocage au stade follicule primaire

BMP15/GDF9 Modifications de la taille des portées chez les ovins Mutations de ces deux facteurs décrites chez des femmes avec POF

Follicules antraux FSH dépendant Sécrétion d’estradiol (aromatase) Acquisition de récepteurs LH sur les cellules de la granulosa Expansion de l’antrum

Potentialisation de l ’effet de la FSH IGFs TGF  FGF Activine

Diminution de l’action de FSH Inhibine EGF IGF BP

Follicules antraux Pour la formation de l ’antre le transport d’eau est réalisé par des canaux spécifiques (aquaporines 7,8,9) à travers les cellules de la granulosa.

Les aquaporines nécessitent un gradient Réalisé par un transport actif d’ions par les cellules de la granulosa Ou par l’hydrolyse de macromolécules (GAG) dans l’antre.

1. Stéroïdogenèse GRANULOSA THEQUE INTERNE LH FSH RETICULUM ENDOPLASMIQUE MITOCHONDRIE PLASMA CHOLESTEROL P 450 5CC PREGNENOLONE CHOLESTEROL ( LIPOPROTEINES ) 3 B.ol.D PROGESTERONE PROGESTERONE GRANULOSA 17 OHase ESTROGENES ANDROGENES AROMATASE LH THEQUE INTERNE FSH

Théorie bicellulaire LH FSH C thèque C granulosa Androgènes Estrogènes 17 a Hydroxylase Aromatase Androgènes Estrogènes C thèque C granulosa

Hypothalamo-pituitary-ovarian axis GnRH Activin B LH/FSH E2/P4 Inhibin A/B Brain Pituitary Follistatin Ovary

FSH - - + E2 Inhibine B P. Foll précoce P. Foll tardive

Sécrétion intercyclique de FSH Augmentation secondaire à la disparition du corps jaune du cycle précédent 1. Réduction du Feed-back négatif de l'œstradiol et de l'inhibine A 2. Augmentation des pulses de GnRH (chute de la progestérone)

Phase folliculaire précoce EFFET DE FSH : PROLIFERATION DE LA GRANULOSA Nombre de cellules : …………….2.106 (à J3) et 50.106 (à J14) Taille folliculaire : ……………… 5 mm (à J3) et 20 mm (à J14) Fluide folliculaire

DEFINITION : J.B. BROWN (1978) Seuil de FSH DEFINITION : J.B. BROWN (1978) Valeur seuil de FSH au delà de laquelle le 1er follicule émerge de la cohorte folliculaire EN PRATIQUE : Pour un follicule donné : une augmentation de 10 à 30% de la dose de FSH au dessus de la valeur seuil suffit à un développement folliculaire D'un follicule à l'autre, seuils différents: Asynchronie

Fenêtre de FSH DEFINITION : D. BAIRD (1990) Période durant laquelle la sécrétion de FSH demeure au dessus du seuil de développement folliculaire La diminution physiologique de la FSH en milieu de phase folliculaire ferme la fenêtre et conduit à l'atrésie des follicules les moins sensibles Plus la fenêtre est large, plus le nombre de follicules recrutés est grand.

Fenêtre de FSH

Injections FSH FSH L’apport de FSH en début de phase folliculaire augmente le nombre de follicules recrutés.

Injections FSH FSH Le maintien des taux de FSH en 2ème partie de phase folliculaire sauve de l’atrésie certains follicules

Dominance : LH et FSH dépendante PF tardive

Follicules > 10 mm Group, T. E. R. H. L. S. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1507-1514 Total number of follicles more than 10 mm on days 1, 5, and 10, the last day of treatment for all patients, and on day of hCG administration (DhCG 0) for patients who received hCG.

Estradiol Group, T. E. R. H. L. S. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1507-1514

Endomètre Group, T. E. R. H. L. S. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1507-1514 Copyright ©1998 The Endocrine Society

applications Stimulation des femmes hypophysectomisées ou ayant un hypogonadisme hypogonadotrophique protocoles de FIV rFSH et rLH

Ovulation Invasion vasculaire Reprise de la meiose Rupture folliculaire acquisition d ’activités enzymatiques nouvelles des CG (synthèse de progestérone)

Rôle de la fréquence de la GnRH ? Chez le singe oui chez la femme : pompe à GnRH pulsatilité de la LH non modifiée

Rôle de la durée du pic de LH Modulation de la durée du pic de LH chez les primates par analogues de la GnRH

Rôle de la durée du pic de LH pic raccourci en dessous de 14h : aucun événement 18 à 24h maturation ovocytaire et lutéinisation de CG mais pas de fonction lutéale >48 h : fonction lutéale Zelinsky et al

ovulation : rôle des prostaglandines ovulation : phénomène inflammatoire Prostaglandines : dérivés des lipides membrannaires cyclooxygénase : enzyme clef de la synthèse Pgs COX2 KO : ovulation, fertilisation, implantation

Cyclooxygénase Phospholipides membranaires Acide arachidonique PLA2 oxygénation PGG2 peroxydation PGs et TXA2 PLA2 AINS COXIB COX 1, 2 et 3

Ovulation rôle de la progestérone Les souris PRKO sont infertiles par anovulation (PRA KO) la progestérone commence à augmenter juste avant le pic de LH chez la femme.

Corps jaune Sa durée de vie est déterminée (14j), LH dépendante La lutéolyse fait intervenir l’apoptose

Bouchard et al

Corps jaune En cas de grossesse ce sont les taux d’hCG EXPONENTIELS qui permettent la survie du CJ (Zeleznik et al)

*rôles GT dans le développement folliculaire 1. dialogue ovaire/hypothalamo-hypophyse: *rôles GT dans le développement folliculaire *rôles stéroïdes /peptides dans le rétrocontrole 2.apoptose, “économie ovarienne” 3.paracrinie intraovarienne

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Cellules souches dans le cortex ovarien?