Insulinothérapie conventionnelle Insulinothérapie fonctionnelle L’insulinothérapie Insulinothérapie conventionnelle Insulinothérapie fonctionnelle Cours Pôle 5 - Dr Pierre Yves Benhamou

Bases physiologiques Sécrétion physiologique d ’insuline: 0.6 U/kg/j, soit ≈ 40 U si 70 kgs Profil nycthéméral : - 40 à 50%: sécrétion basale - 50 à 60%: sécrétion prandiale - sensibilité maximale : 0h - 4h

Cinétique des Insulines 3 paramètres pharmacocinétiques: ◊ début d’action ◊ période d’activité maximale ◊ fin d’action 7 grandes catégories: ◊ analogues ultrarapides de l’insuline ◊ insulines rapides ◊ insulines semi-lentes NPH ◊ insulines semi-lentes Zinc ◊ insulines lentes Zinc ◊ analogues retards de l’insuline ◊ insulines prémélangées (NPH/rapide ou ultrarapide)

Insulines disponibles Début 5-15 min 30 min Maximal 1h-3h 1h30-4h Fin 4h 6h Ultrarapides Rapides Humalog (Lilly) Novorapid (Novo) Umuline Rapide (Lilly) Actrapid (Novo) Insuman Rapide (Aventis)

Insulines disponibles Début 1h 2h Maximal 2h-8h 6h-12h Fin 12h 14-16h Semi-Lentes NPH Semi-Lentes Zinc Umuline NPH (Lilly) Insulatard (Novo) Insuman Basale (Aventis) Umuline Zinc Composée (Lilly) Monotard (Novo)

Insulines disponibles Début 5h Maximal 6h-20h Fin 24h Lentes Zinc Analogues Retards Prémélanges Umuline Zinc (Lilly) Ultratard (Novo) Lantus (Aventis) Detemir (Novo) Profil 10-50 (Lilly) Mixtard 10-50 (Novo) Humalog Mix 25-50 (Lilly) Insuman Comb 25-50 (Aventis) NovoMix30 (Novo)

Nouvelles Insulines Pharmacocinétique de l ’insuline Lispro (Humalog ©)

Nouvelles Insulines Pharmacocinétique de l ’insuline Glargine (Lantus ©)

Insulines disponibles

L’administration d’insuline 25-50% de variabilité intra-et interindividuelle, surtout si I. Retard : Site d ’injection : abdomen > bras > fesse > cuisse Taille de l’aiguille : 5 - 8 - 12 mm (ID / SC / IM) Technique d’injection : 90° w/ pli, 45°/w pli Vitesse d’injection (attention retrait trop rapide) Activité musculaire du site d’injection Température ambiante et massage local Homogénéisation suspensions : 20 x rolling Stockage : <2°C-20°C>, 1 mois à 20°C-24°C Délai injection - repas

L’administration d’insuline Site d’injection : abdomen > bras > fesse > cuisse soit «  1 horaire = 1 site » soit un site pour un type d’insuline donné

L’injection d’insuline site taille d ’aiguille angle d ’injection vitesse de retrait

Les Schémas d’Insulinothérapie > 30 schémas possibles Gold standard = basal-bolus Bolus ? OK Quelle basale ? 7h 12h 19h

Objectifs glycémiques Fixer des objectifs personnalisés = étape préalable essentielle Objectifs le plus souvent proposés : ◊ glycémie à jeûn et préprandiale : 1.10 g/l (6 mM) 0.9 - 1.3 g/l (5 à 7 mM) (tolérance 0.7 - 1.4 g/l) ne devrait dépasser 1.50 g/l (8.3 mM) que très occasionnellement ◊ glycémie postprandiale : 1.50 g/l (8.3 mM) 1.4 - 1.6 g/l (7.7 à 9 mM) (tolérance 1.2 - 1.7 g/l) ne devrait dépasser 1.80 g/l (10 mM) que très occasionnellement

Mise en Place Principes d’adaptation de dose : L ’adéquation d ’une dose d ’insuline - se lit sur la glycémie en fin d ’action de cette insuline, - mais doit aussi tenir compte de la glycémie au moment de la période d ’action maximale L ’ajustement doit porter d ’abord sur l ’insuline basale, ensuite sur l ’insuline prandiale Les ajustements sont de l ’ordre de ± 1 à 3 U par insuline, et ne devraient pas dépasser 10% des besoins totaux d ’un jour à l ’autre Le risque hypoglycémique devient significatif à partir d ’une dose > 0.75 U/kg (adulte) ou 0.85 U/kg (enfant)

Mise en Place Cas de l ’insulinothérapie continue par pompe : Cinétique des besoins en insuline: - les plus faibles : 0h-4h et 12h-16h - les plus forts : 4h-8h et 16h-20h

Mise en Place Cas de l ’insulinothérapie continue par pompe : Détermination du débit de base initial 1ère méthode: besoins antérieurs en insuline besoins initiaux totaux = -25% / besoins antérieurs ex : dose totale antérieure = 40 U besoins totaux initiaux = 40 x 75% = 30 U débit de base initial = 30 x 50% = 15 U = 0.6 U/h 2e méthode: sensibilité à l ’insuline et poids débit de base initial = 0.22 U /kg

Mise en Place Cas de l ’insulinothérapie continue par pompe : Evaluation du débit de base initial Glycémie g/l Modification du débit proposé < 0.60 0.60 - 0.80 0.80 - 1.00 1.00 - 1.20 1.20 - 1.50 1.50 - 2.00 > 2.00 hypo clinique < 0.60 - 0.2 U/h - 0.1 Inchangé + 0.1 + 0.2 + 0.4 + 0.4 et faire un bolus de 2U Débit 0.2 pendant 15 min puis débit proposé - 0.2

Mise en Place Détermination de la dose d’insuline basale : Epreuve de jeûne ◊ 40% de la dose totale journalière (retard+rapide), avec un plafond de 0.4 U/kg ◊ diète hydrique depuis 22h, ASG toutes les 2-3h ◊ objectifs : 0.9 - 1.3 g/l (tolérance 0.7 - 1.4 g/l) ◊ correction par insuline rapide si hyperglycémie : . + 1 U si glycémie 1.4 - 2.2 g/l . + 2 U si glycémie 2.2 - 2.7 g/l . + 3 U au delà ◊ prise de glucose si hypoglycémie (10 g si < 0.7 et 20 g si < 0.45 g/l)

Mise en Place Détermination de la dose d’insuline prandiale : Repas-tests : ex patient 180 g glucides et 40 U/j : ◊ test = glucides 40 g matin - 80 g midi - 60 g soir ◊ insuline prandiale = 50% de 40 U = 20 U ◊ 20 U / 180 g = 0.08 U pour 10 g de glucides ◊ matin: 0.08 x 40 = 3.2 ≈ 3 U, midi 6 U , soir 5 U ◊ respecter délai injection -repas selon la glycémie ◊ repas-test pris si glycémie < 1.8 voire 1.4 g/l, sinon, insuline de correction, à déduire pour moitié ◊ objectif : glycémie à 90 min = 1.40 - 1.60 g/l ◊ si < 1.20 ou > 1.80, ±  1 à 3 U

Mise en Place Evaluation de la dose d’insuline prandiale : Delta glycémique pré-post prandial : > 1 g/l: augmenter la dose de 3 U > 0.6 g/l: augmenter la dose de 2 U Glycémie avant le repas suivant ou avant le coucher : < 0.8 g/l: diminuer la dose de 2 U Hypoglycémie dans la demi-journée suivant ce repas : diminuer la dose de 3 U Méthode du ratio Glucides / Insuline : ration quotidienne glucides / dose prandiale insuline le plus souvent ≈ 1 U pour 10 à 15 g

Mise en Place Modulation du délai injection - repas Détermination de la dose d’insuline prandiale : Modulation du délai injection - repas Avec un analogue ultrarapide de l’insuline Glycémie g/l Délai ≤ 1.8 0 min 1.9 - 2.7 15 min > 2.7 30 min Avec une insuline rapide Glycémie g/l Délai < 0.9 0 min 0.9 - 1.3 10 min 1.3 - 1.8 20 min 1.8 - 2.7 30 min > 2.7 45 min

Mise en Place Détermination de doses d’insuline de correction : 1ère méthode: 1 U d ’insuline rapide fait baisser la glycémie de 0.4 g/l - valide si hyperglycémie modérée, de 1.4 à 2.2 g/l - à réduire de moitié si associée à une dose prandiale - à réduire de moitié après effort ou au coucher 2e méthode: règle des 1500 1 U d ’insuline rapide fait baisser la glycémie de X où X mg/dl = 1500 ÷ dose d’insuline totale

L ’insulinothérapie chez le diabétique de type 2 Deux composantes : insulinorésistance / insulinopénie Quatre catégories thérapeutiques : metformine / insulinosécrétagogues / insuline retard / analogues rapides Une bithérapie ciblant la glycémie postprandiale est plus efficace à court terme (3 mois, 150 patients) Bastyr EJ, Diabetes Care 23:1236–1241, 2000

Conclusions Les insulines maintenant disponibles permettent d approcher un profil insulinémique plus physiologique, permettant la mise en place d ’une insulinothérapie fonctionnelle (le traitement s ’adapte au mode de vie) et non plus conventionnelle (le patient s ’adapte au traitement)

Perspectives Insuline inhalée (rapide) Analogues retard de l’insuline Glucagon-like peptide-1 Glitazones et glinides Capteurs et pompes Greffes et thérapie cellulaire

Références L ’insulinothérapie fonctionnelle J.J.Grimm, Masson Ed., 1999 http://www.aida.org http://www.diabetezoom.com Mellodia, Medipro, intranet CHU L ’adaptation des doses d ’insuline CD-Rom, Aventis, 2000