1 - Quels sont les 2 types de cellules leucémiques de LLC au vu des tests in vitro, quelles en sont les conséquences in vivo ? Signalisation du BCR et rôle du microenvironnement dans la LLC

Capacité de signalisation BCR Hétérogénéité des LLC Capacité de signalisation BCR Pool prolifératif Capacité de signalisation BCR Progression LLC Réponse à la stimulation antigénique in vitro (expérience utilisant anti-µ immobilisé)  2 profils de réponses Évolutifs Stables Répondeurs Non répondeurs Capacité de signalisation  Survie cellulaire in vitro Pas de capacité Répondeurs BCR Non répondeurs Le Roy C (U978) D’après Deglesne PA et al. Cancer Res 2006. Signalisation du BCR et rôle du microenvironnement dans la LLC

Capacité de signalisation BCR Hétérogénéité des LLC Capacité de signalisation BCR Capacité de signalisation BCR Réponse à la stimulation antigénique in vitro (expérience utilisant anti-µ immobilisé)  2 profils de réponses Pool prolifératif Progression LLC Évolutifs Stables Répondeurs Non répondeurs Présence de mutations somatiques Répondeurs BCR Non répondeurs Absence de mutations somatiques D’après Le Roy C et al. (U978) D’après Deglesne PA et al. Cancer Res 2006. Signalisation du BCR et rôle du microenvironnement dans la LLC

Inhibition in vitro de la signalisation du BCR dans la LLC Évolutifs α β BCR Stables α β BCR Inhibiteur NFAT NFAT/ NF-κB Non répondeurs NFAT/ NF-κB Gènes cibles Augmentation de survie cellulaire Répondeurs L’inhibition de la signalisation du BCR transforme les “répondeurs” en “non répondeurs” D’après Le Roy C et al. Blood 2012. Signalisation du BCR et rôle du microenvironnement dans la LLC

2 - Quels sont les mécanismes impliqués dans la chasse ganglionnaire sous inhibiteurs de signalisation du BCR? Signalisation du BCR et rôle du microenvironnement dans la LLC

Cycle entrée/sortie du ganglion CLL FDC CXCR4 fort Attraction vers le ganglion CXCL12 Dans le ganglion Stimulation du BCR Down régulation CXCR4 et CD62L CXCR4 Sortie du ganglion CD38+ fraction proliférative Réexpression progressive de CXCR4 CD38 Signalisation du BCR et rôle du microenvironnement dans la LLC

Rétention ganglionnaire Impact attendu des inhibiteurs de la signalisation du BCR sur la rétention ganglionnaire Diminution de migration ganglionnaire Internalisation du récepteur CXCR4 % Rétention ganglionnaire Diminution adhésion Shedding CD62L + Chez les répondeurs Stimulation des cellules de LLC par l’antigène dans les ganglions Signalisation via BCR Inhibiteurs de la signalisation Sortie du ganglion Les cellules restent au contact de la stimulation antigénique et continuent à proliférer D’après Vlad et al. Cancer Res 2009. Signalisation du BCR et rôle du microenvironnement dans la LLC

3 - Quels sont les effets des inhibiteurs du BCR que l'on ne retrouve pas avec les chimiothérapies conventionnelles. Cela va-t-il modifier notre façon d'interpréter la réponse au traitement ? Signalisation du BCR et rôle du microenvironnement dans la LLC

Les particularités du traitement par inhibition de la voie du BCR En rapport avec le mode d’action Efficacité rapide sur les masses ganglionnaires Hyperlymphocytose initiale qui peut être très importante Mauvaise clairance sanguine Difficulté de la définition actuelle de RC (RP avec lymphocytose) Place de la MRD à redéfinir Efficacité Ne semble pas dépendre des facteurs pronostiques usuels Efficacité en cas d’altération de TP53 Signalisation du BCR et rôle du microenvironnement dans la LLC

Les particularités des toxicités Communes aux inhibiteurs Diarrhées précoces Neutropénie et thrombopénie Pneumopathies Idélalisib Diarrhées par colite ulcéreuse tardive Élévation des transaminases Ibrutinib Risque hémorragique par trouble de l’hémostase primaire+++ Précautions d’emploi : la warfarine ou d’autres antivitamines K ne doivent pas être administrées de façon concomitante à IMBRUVICA®. Une attention particulière doit être prise si un traitement anticoagulant est utilisé Signalisation du BCR et rôle du microenvironnement dans la LLC