LES CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES (1) IL-1 : produite par monocytes, macrophages activés. Effets pléiotropes induit la production de protéines de la phase aiguë, diminue la synthèse d’albumine par le foie pyrogène (induit l’apparition de la fièvre) cachectisant favorise l’adhérence des leucocytes aux endothéliums vasculaires, action pro-coagulante Augmente la phagocytose et l’activité anti-microbienne IL-6 : produite par lymphocytes T, monocytes, fibroblastes, cellules endothéliales (la plupart des types cellulaires peuvent produire de l’IL-6). Effets proches de ceux de l’IL-1 effets pléiotropes, pyrogènes, action sur l’endothélium, procoagulant induit la production de protéines de la phase aiguë facteur hématopoïétique

LES CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES (2) TNF-a : produit par les macrophages et les lymphocytes T. La plupart des cellules sont susceptibles de produire du TNF. Les effets sont pléiotropes pyrogène, cachectisant Action pro-apoptotique (Death Domain de TNF-RI), anti-tumorale Activation de la cytotoxicité des macrophages/augmente le burst oxydatif au cours de la phagocytose (d ’où puissant rôle anti-microbien) IL12 : produit par les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques Puissant activateur de la différenciation Th1 et de la production d’IFN-g IL-18 : produit par les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques

LES CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES (3) IFN-a : produit par les cellules dendritiques plasmacytoïdes. Les effets sont pléiotropes pyrogène, cachectisant Action anti-virale, anti-tumorale Associée à la rupture de tolérance du Lupus Erythémteux Disséminé

CYTOKINES « ANTI-INFLAMMATOIRES » IL-4, IL-13 : produites par les lymphocytes T et les mastocytes. Rôle dans l’émergence de la réponse allergique, produites lors de la dégranulation des mastocytes au cours de la réponse allergique Effet anti-inflammatoire, diminue la réponse Th1, la production d ’IFN-g et de TNF IL-10 : produit par les lymphocytes T et par des cellules présentatrices diminue la réponse Th1 et la réponse inflammatoire Dans certaines situations effets proinflammatoires (maladies autoimmunes LED par exemple)

PRODUCTION EN CASCADE D’AUTRES MEDIATEURS DE LA REPONSE INFLAMMATOIRE

CYTOKINES ET INFLAMMATION IL-1 IL-6 TNF Protéines phase aiguë Effet procoagulant Activation des macrophages Recrutement des polynucléaires et des monocytes effets bactéricides Effet proapotpotique CYTOKINES ET INFLAMMATION Médiateurs préformés et néoformés (histamine, sérotonine, prostaglandine)

LES EFFETS COMPLEXES DU TNF homotrimère-récepteur TNFR-I TNFR-II Monomère inactif Homotrimère actif TNFR-I/II soluble Complexe homotrimère-récepteur TNF inactif Effet prolifératif Effet pro-inflammatoire Formation des centres germinatifs, différenciation ganglions lymphatiques NF-kB Death domain du récepteur au TNF, activation caspases Induction de l’apoptose TRAF2 TRADD

TNF ET CHOC SEPTIQUE Production massive de TNF LPS TLR-4 CD14 Production massive de TNF Concentration élevée de TNF circulant Phénomène de Schwartzman : d’autres facteurs que le LPS interviennent (IL-12) Chez l’animal : blocage du choc par des anticorps anti-TNF absence du choc en l’absence de TLR-4

COMPARTIMENTATION DE LA PRODUCTION DES MEDIATEURS SOLUBLES Au cours des chocs septiques la production des iNOS (inducible Nitric Oxyde Synthase) des cytokines pro-inflammatoires est restreinte aux tissus contaminés Les effets du NO et des cytokines produites sont systémiques