Cancer de la thyroïde à faible risque martin.schlumberger@igr.fr

Cancers de la thyroïde: classification Follicule Thyrocyte c Colloïde Adénome Cancer (<10% des nodules) Différencié (>95%) (Papillaire, folliculaire, peu différencié) Indifférencié (anaplasique) Cellule C Cancer médullaire de la thyroïde (<5%)

Incidence et étendue de la maladie Incidence des petites tumeurs augmente. T3–T4: incidence stable ~10% Métastases à distance:<10%. Cancer réfractaires (350 cas/an en France): Différencié : 200 cas Médullaire: 50 cas Anaplasique: 100 cas Incidence annuelle en France: 7000 cas dont 4000 cancers cliniques. Mortalité: 350 décès Sassolas et al. Eur J Endocrinol 2009;160:71 3

CDT: facteurs pronostiques Deux paramètres: décès et rechutes Système TNM (taux de décès): Age Masse tumorale: Taille de la tumeur thyroïdienne Extension au-delà de la capsule de la thyroïde Métastases ganglionnaires (N) Métastases à distance (M) Système de risque de l’ATA (taux de rechutes): TNM-histologie-131I-SCE post-op

TNM classification T: tumeur de la thyroïde Stades: Age < 45 ans: T1:2 cm ou moins T2:>2 et pas plus que 4 cm T3: > 4 cm et/ou extension extra-thyroïdienne minime T4: extension extra-thyroïdienne importante N: métastases ganglionnaires N0, absence; N1, présence N1a: central; N1b: latéral M: métastases à distance M0, absence M1, présence Stades: Age < 45 ans: Stade 1:M0 Stade 2:M1 Age 45 ans ou plus: Stade 1:T1, N0, M0 Stade 2:T2, N0, M0 Stade 3:T3, N1a, M0 Stade 4:T4, N1b, M1

Mayo Clinic: survie en fonction du stade TNM

Cancer de la thyroïde: présentation et pronostic Stade au diagnostic Stade au diagnostic Survie à 5 ans (%) Intrathyroidien 99.8 N1 96.8 M1 55.4 Inconnu 87.6 68% 25% 5% 2% SEER summary stage 2000-2008

Risque de rechute: le système de l’ATA Risque ATA Rechute pT1-2, N0, M0 Pas d’histologie aggressive Pas de fixation en dehors de l’aire thyroïdienne faible (n=104) 3% pT3, N1, M0 Histologie aggressive Fixation en dehors de l’aire thyroïdienne Intermédiaire (n=241) 18% Elevé (n=126) pT4, M1 66% Au diagnostic Temps (années; mediane) 7 Tuttle MR, Thyroid, 2010 8

Quel est son risque de rechute? Stratégie de suivi Contrôle du statut tumoral Chirurgie ± 131I ablation Contrôle de la TSH Suivi ultérieur 3 9-12 mois Le patient est-il en RC? Quel est son risque de rechute?

Définition de la rémission complète: Critères de l’ATA et de l’ETA Après thyroïdectomie totale avec ou sans ablation par l’iode 131, la RC est définie par tous les critères suivants: Pas d’évidence de maladie à l’examen clinique Pas d’évidence de maladie sur l’imagerie Taux de Tg indétectable sous l-T4 et après stimulation par la TSH Pas d’anticorps anti-Tg ETA Consensus, 2006 ATA guidelines, 2009 10

Risque de rechute: le système de l’ATA Risque ATA Rechute Faible (n=104) 3% Intermédiaire (n=241) 18% Elevé (n=126) 66% Au diagnostic 7 Temps (années; médiane) Tuttle MR, Thyroid, 2010 11

Risque de rechute: le système de l’ATA Risque ATA Rechute Faible (n=104) RC 2% 3% Intermédiaire (n=241) 2% 18% Elevé (n=126) 14% 66% 1 7 Temps (années; médiane) Tuttle MR, Thyroid, 2010 12

Risque de rechute: le système de l’ATA Risque ATA Rechute Faible (n=104) Pas de RC 3% 13% Intermédiaire (n=241) 18% 41% Elevé (n=126) 66% 79% 1 7 Temps (années, médiane) Tuttle MR, Thyroid, 2010 13

Microcancer papillaire de la thyroïde Forte prévalence à la chirurgie et à l’autopsie (8%) Seule une fraction va progresser en cancer clinique Devenir très favorable Leur traitement peut-il être modifié?

900 patients avec microcancer papillaire Mayo Clinic 1945-2004 Age moyen: 46 ans (range 6 - 68 ans) Taille médiane: 7 mm (range 1-10 mm) Multifocalité: 23%; bilatéralité: 12% Invasion locale: 2%; N1: 30%; M1: 0.3% 86%: chirurgie bilatérale; 50%: chirurgie ganglionnaire Iode 131 postop: 17% Au dernier suivi (moyenne: 17.2 ans): 3 pts (0.3%) décédés de cancer de la thyroïde 633 (70%) sans maladie, un avec métastases pulmonaires 263 (29%) décès par autre cause

Micocancer papillaire: survie globale 20 40 60 80 100 10 30 Surviving (%) Expected Observed All causes 1945-2004 n=900 P=0.959 Years after initial surgery

Microcancer papillaire: rechute 1945-2004 n=896 Recurrence (cumulative %) Nodal (36) Any site (44) Local (13) Years after initial surgery

1395 pts avec microcancer papillaire Ito’s Observational Trial 1993-2004: WJS 2010: 34:28 Deux options: observation (24%) ou chirurgie immédiate (76%) Suivi médian: 6.2 ans (range 1.5- 15.6) A 10 ans, 16% des tumeurs ont augmenté de 3 mm ou plus 2/1055 (0.2%) des patients opérés sont décédés (N1B, M1) Rechute ganglionnaire (3.4% à 10 ans) non différente entre patients suivis et patients opérés d’emblée (p= 0.41)

Microcancer papillaire de la thyroïde Conclusion: Fréquent et devenir favorable Pas de cytoponction si nodule <1cm “sans caractéristiques défavorables” (ATA guidelines) Observation: option en cas de microcancer papillaire “sans caractéristiques défavorables” Intéret de l’ablation par laser ou par ethanol? Doit on changer de nom pour “tumeur papillaire de la thyroïde”? (The Porto proposal) Papini, Thyroid 21: 917

Les incertitudes concernant le traitement initial des cancers à faible risque Les étapes successives du traitement initial sont étroitement liées et les incertitudes actuelles ne peuvent être résolues que par des essais randomisés successifs: Protocole pour l’administration d’iode 131 Indication de l’administration post-opératoire d’iode 131 Indication de la dissection ganglionnaire prophylactique

Buts de l’administration post-opératoire d’iode 131 Destruction du reliquat thyroïdien  la thyroglobuline est un marqueur spécifique Scintigraphie post thérapeutique : diagnostic et traitement de la maladie résiduelle éventuelle Destruction de cellules néoplasiques pour diminuer le risque de récidives

SCE effectuée 2-7 jours après l’administration d’131I La SCE est informative lorsque la fixation au niveau du lit thyroïdien est < 2% (nécessité d’effectuer une thyroïdectomie totale) Chez la plupart des patients à faible risque, la SCE ne montre une fixation qu’au niveau du lit thyroïdien. Elle détecte et localise des foyers de fixation en dehors du lit thyroïdien chez 3%. Elle est plus sensible qu’une SCE avec une activité diagnostique. Si elle est normale, il n’y a pas d’indication à effectuer des SCE de contrôle. 22

SPECT/CT Single Photon Emission Tomography / Computerized Tomography 131I TB scan-2D 131I neck -3D

Taux de rechute après le traitement initial (Mazzaferri, Mayo Clinic) 24

L’administration post-opératoire d’iode 131: un concept revisité Destruction des reliquats thyroïdiens  la thyroglobuline est un marqueur spécifique Après thyroïdectomie totale et en absence d’ablation 98% des patients ont taux de Tg/LT4<1ng/mL (Durante, JCEM) 25 à 50% des patients ont une Tg stimulée <1ng/mL (Nascimento 2011, Vaissman 2010, Rosario 2011) Scintigraphie post thérapeutique : diagnostic et traitement de la maladie résiduelle Utilité si risque faible (T1, N0-NX, M0) et bilan post-opératoire normal (écho, Tg<0.1 ng/mL) ? Destruction de cellules néoplasiques pour améliorer la survie et diminuer le risque de récidives Etudes rétrospectives: pas d’amélioration de la survie ni de la survie sans récidive en cas de cancer à faible risque

L’administration post-opératoire d’iode 131: un concept revisité Destruction des reliquats thyroïdiens  la thyroglobuline est un marqueur spécifique Après thyroïdectomie totale et en absence d’ablation 98% des patients ont taux de Tg/LT4<1ng/mL (Durante, JCEM) 25 à 50% des patients ont une Tg stimulée <1ng/mL en post-op avant l’iode 131 (Nascimento 2011, Vaissman 2010, Rosario 2011) Scintigraphie post thérapeutique : diagnostic et traitement de la maladie résiduelle Utilité si risque faible (T1, N0-NX, M0) et bilan post-opératoire normal (écho, Tg<0.1 ng/mL) ? Destruction de cellules néoplasiques pour améliorer la survie et diminuer le risque de récidives Etudes rétrospectives: pas d’amélioration de la survie ni de la survie sans récidive en cas de cancer à faible risque

Définition actuelle de l’ablation En l’absence d’anomalie sur la SCE effectuée après l’administration d’iode 131, l’ablation complète (la destruction de tout tissu thyroïdien normal) est définie à 6-12 mois par: 1. Un examen échographique du cou normal Avec une sonde à haute fréquence (15 MHz) 2. Et un taux de Tg après stimulation par rhTSH <1 (or 2) ng/mL Question : l’ablation est-elle nécessaire pour le suivi des patients à faible risque?

No 131I 131I Tg/L-T4 au dernier suivi Etude rétrospective chez des patients à faible risque (T1-T2, N0, M0). TT Tg/LT4 (SF: 1 ng/mL) Population à l’étude (n=290) No 131I ≤1 ng/mL: 274 (95%) >1 ng/mL: 16 (5%) Suivi médian: 6 ans Range: 2.5-25 131I ≤1 ng/mL: 492 (99%) >1 ng/mL: 3 (1%) Contrôles (n=495) Suivi médian: 5 ans Range: 2.5-22 Durante C, JCEM 2012

Sélection des patients à faible risque pour l’ administration post-opératoire d’iode 131 (Nascimento, ERC 2011) 242 patients consécutifs T1-T2: TT et curage Tg/TSH post-opératoire <1ng/mL (pas d’anticorps anti-Tg) Echographie cervicale normale Traitement par iode 131: 100 ou 30 mCi en sevrage La SCE après l’ablation était anormale chez 3% des patients 8/106 patients N1 0/136 patients N0. Suivi médian: 3.5 ans Rechute ganglionnaire chez 2 des 15 patients avec une histologie agressive (non évitée par l’iode 131) Conclusion: l’administration post-opératoire d’iode 131 peut être évitée chez les patients à faible risque et N0 et dont le taux Tg/TSH<1ng/mL Indication à des études prospectives.

L’administration post-opératoire d’iode 131: un concept revisité Destruction des reliquats thyroïdiens  la thyroglobuline est un marqueur spécifique Après thyroïdectomie totale et en absence d’ablation 98% des patients ont taux de Tg/LT4<1ng/mL (Durante, JCEM) 25 à 50% des patients ont une Tg stimulée <1ng/mL (Nascimento 2011, Vaissman 2010, Rosario 2011) Scintigraphie post thérapeutique : diagnostic et traitement de la maladie résiduelle Utilité si risque faible (T1, N0-NX, M0) et bilan post-opératoire normal (écho, Tg<0.1 ng/mL) ? Destruction de cellules néoplasiques pour améliorer la survie et diminuer le risque de récidives Etudes rétrospectives: pas d’amélioration de la survie ni de la survie sans récidive en cas de cancer à faible risque

Pas d’effets de l’ablation par 131 sur la mortalité par cancer de la thyroide Suivi Médian P Ohio 1510 16.6 P<0.001 UCSF 187 10.6 NS Hong Kong 587 9.2 Toronto 382 10.8 Illinois 2282 6.5 Pisa 964 12 Reims/Dijon 1298 10.3 Adapté de Sawka, JCEM 2004

Rechute (TxN1M0, MACIS<6). Mayo 100 I131 Ablation: 303 No Ablation: 224 90 80 5 10 15 20 Years from diagnosis 527 node-positive; 19.5% after surg only,19.9% after RIA; P=0.66

Patients à faible risque: autres études Jonklass J, Thyroid 2006-2010: 4767 pts, suivi: 5.3 ans; pas d’effet de l’iode 131 sur la survie (p=0.71) Schvartz C, JCEM 2012: 1526 pts Iode 131 (n=911) Pas d’iode 131 (n=387) Analyse multivariée 10 ans OS 94.6* 95.8 0.243 (age, sexe) 10 ans DFS 88.7 15 rechutes 93.1 4 rechutes 0.259 *Pas de différence après 20 ou 100 mCi

Faible risque: T1-T2; N0; M0 Iode 131 et risque de rechute: une étude rétrospective Faible risque: T1-T2; N0; M0 Rechute Population à l’étude (n=290) 131I No 1 (0.4%) Suivi médian: 6 ans Range: 2.5-25 131I Contrôles(n=495) Suivi médian: 5 ans Range: 2.5-22 Durante C, JCEM 2012

Activité d’I131 ? Stimulation par TSH ? Indications? Très faible risque : T< 1cm, unifocal, intra-thyroidien et N0: Pas d’indication à une ablation Risque élevé: T avec envahissement extracapsulaire (pT3, pT4) ou T>4cm, N1 important, M1, maladie résiduelle: Traitement avec une forte activité (3.7GBq) après sevrage en hormones thyroïdiennes Faible risque: tous les autres patients. Bénéfices non démontrés Question 1: Indications sélectives. Question 2: Activité minimale d’I 131, rhTSH Consensus Français

Two-dose rhTSH regimen Tg rhTSH (2 doses) Optimal RAIU Optimal Tg 180 160 140 120 TSH (mU/L) 100 80 60 40 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Time (days) 131I should be given on day 3 and Tg measured on day 5 or 6 36

rhTSH vs sevrage Pas d’hypothyroidie Meilleure qualité de vie Diminution de l’exposition du corps entier; diminution de la durée de séjour à l’hopital Pas de toxicité. Pas de complication. Efficacité identique pour l’ablation avec 100 mCi (destruction des reliquats thyroïdiens)

Méthodologie Etudes prospectives randomisées pour deux objectifs: taux d’ablation à 8 mois et taux de rechute à 5 ans Comparaison de 2 méthodes de stimulation par TSH (sevrage vs rhTSH) et de 2 activités d’iode 131 (30 vs 100 mCi) I-131 activité TSH stimulation 1.1 GBq 3.7 GBq rhTSH + rhTSH sevrage + sevrage 39 39

752 patients randomisés dans 24 centres français Pas de différence entre les 4 groupes 40 40

Caractéristiques lors de l’administration d’iode 131 rhTSH THW 1.1 GBq (N=186) 3.7 GBq (N=183) 1.1 GBq (N=179) (N=181) Presence d’Ac anti-Tg (%) 9 10 12 Tg≤1 ng/ml/Anti-Tg <0 (%) 58 59 37 39 Fixation de la thyroide (%) Aucune 6 2 3 Visible (<0.5%) 14 18 13 0.5% to 2% 62 73 76 >2% 5 25 Fixation anormale– 22 pts Ganglions 1 4 Poumons Ganglions et poumons Os 27 patients (3%) avec maladie persistante (22 avec fixation) ont été exclus de l’analyse 41

Critères d’ablation à 6-10 mois rhTSH-Tg ≤ 1 ng/mL rhTSH-Tg > 1 ng/mL Echo cervicale normale Ablation complete Ablation douteuse ou incomplete Echo cervicale anormale Ablation Incomplete Pour les patients avec Ac anti-Tg, l’ablation complète est définie à 8 mois par une écho cervicale normale et une SCE à l’iode 131 normale (150MBq / rhTSH). 42 42

Ablation complète à 6-10 mois Normal neck-US rhTSH-Tg ≤1 ng/mL ablation complète

Side effects/hypothyroidism/QOL: schedule Radioiodine Ablation Randomization THYROID CANCER MANAGEMENT After ablation Control at 6-10 months Clinical × × × × Toxicity × × × × Symptoms × × × × SF-36 × × × × EQ-5D × × × × × × × Cost × × × × 44

Toxicités

Signes/symptômes d’hypothyroïdie Echelle de Billewicz (p= 0.001) À l’ablation

Scores d’utilité: le questionnaire EQ-5D Ablation

Non inferiorité rhTSH vs sevrage Non inferiorité 1.1GBq vs 3.7 GBq Résultats ESTIMABL HILO n patients randomisés 752 438 pT1N0, pT1Nx et pT2N0 75% 54% Pre ablation Tg/TSH < 1 ng/mL chez 45% < 2 ng/mL chez 28% Definition d’une ablation complète Echo cervicale & Tg/rhTSH < 1 ng/mL SCE Dc et/ou Tg/TSH < 2 ng/mL % of de maladie persistante (SCE/echo) 3% nd % Ablation complete 92% 87% Non inferiorité rhTSH vs sevrage Oui Non inferiorité 1.1GBq vs 3.7 GBq

ESTIMABL et HILO Définition d’un standard de traitement pour l’ablation des patients à faible risque: 30 mCi d’I 131 après rhTSH Etude du taux de rechute à 5 ans en fonction du protocole: bilan à partir de septembre 2013 Définition de l’intérêt de l’ablation en cas de faible risque: ESTIMABL 2

Cancer thyroïdien à faible risque : l’ablation par iode 131 est-il utile ? : PHRC 2012 Etude Prospective, Randomisée, Multicentrique de Non infériorité comparant chez des patients à faible risque une ablation par 30mCi/rhTSH à un suivi simple Objectif principal: - taux d’évènements à 3 ans (groupe suivi vs groupe ablation) Critère de jugement principal composite: - mise en évidence de maladie résiduelle/récidive diagnostiquée par SCE, échographie cervicale (cyto, histo) le taux de Tg (<2ng/mL /LT4 dans le groupe suivi; <1 ng/mL/LT4 dans le groupe ablation; <1ng/mL/rhTSH dans le groupe ablation) les Ac (doivent rester stables ou diminuer)

34 centres; 750 patients

Conclusion: there are still many uncertainties at all stages of the disease: need for prospective trials on large numbers of patients French network for rare cancers: TUTHYREF: TUmeurs de la THYroïde REfractaires supported by the French Institut National du Cancer National expert center: IGR 24 expert centres Web conference every 2 weeks, one annual meeting, protocols Objectives: Recommendations / Research Access to innovation for all patients

martin.schlumberger@igr.fr Merci !

CDT et inhibiteurs de kinases Phase 3 Sorafenib: AMM de la FDA en novembre 2013. En cours de discussion à l’EMA. Pas d’autre AMM Phase 3 Lenvatinib vs placebo: Résultats en 2014 Phase 3 en cours: Vandetanib vs placebo (VERIFY) Phases 2 futures ou en cours : Autres anti-angiogéniques en lignes 2 & 3: Nintedanib (phase 2 vs placebo) Pazopanib avec randomisation arret-maintien du traitement si réponse tumorale Inhibiteurs de BRAF, ALK, c-met: protocoles ACSE Inhibiteurs de la voie de la PI3K: BKM 120 si cancer folliculaire ou peu différencié Autres? Immunologie?

124I : MEK TRIAL Ho et al, NEJM 2013

124I : MEK TRIAL 12/20 patients : réapparition d’une fixation significative de l’124-I (5 NRAS,4 BRAF,2 BRAF WT,2 RET/PTC) 8/12 patients traités par 131-I après rhTSH (1 BRAF, 5 NRAS, 1 BRAF WT, 1 RET/PTC) 8/8 évalués à 3 mois 5 PR (4 NRAS, 1 BRAF) 3 SD (1 NRAS, 1 WT, 1 RET/PTC) Ho et al, NEJM 2013

124I : MEK TRIAL Ho et al, NEJM 2013 Basale Aprés 1 mois Selumetinib (75 mg/jour) Ho et al, NEJM 2013

124I : MEK TRIAL Pre- MEK 124I PET scan Post- MEK 124I PET scan

Selumetinib (AZD6244) in the treatment of differentiated thyroid cancer in the adjuvant setting A Randomised, Double Blind Study to Compare the Complete Remission Rate Following a 5-Week Course of Selumetinib or Placebo and Single Dose Adjuvant Radioactive Iodine Therapy in Patients with Differentiated Thyroid Cancer. Patient population: differentiated thyroid cancer patients at high risk of primary treatment failure. Primary endpoint: complete remission rate at 18 months post-RAI treatment. Activation: 2013.

RET mutation negative MTC: patient 2801035 Baseline November 2008 Vandetanib 300mg/d. November 2009 Calcitonin: 35,000pg/mL 850 pg/ml

MTC phase 3 trial : cabozantinib vs placebo (EXAM) Cabozantinib (XL-184) (140mg/d) vs placebo without cross-over: 330 patients with progressive disease in <14 months Randomization 2/1 ORR: 28%. PFS: 4.0 (placebo) vs 11.2 months (cabozantinib) (HR: 0.28 (95%CI: 0.19-0.40, p<0.0001)) OS not mature AEs: treatment discontinuation in 16% and dose reduction in 79%

Metastatic MTC: vandetanib and cabozantinib Higher efficacy than any other systemic treatment: High ORR with many long lasting responses (up to 8 years) Significantly prolonged PFS Symptomatic benefits in many patients Vandetanib was approved By FDA in april 2011 By EMA in november 2011 for the treatment of aggressive and symptomatic MTC in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease, but further data are required to quantify drug benefits in patients with no RET mutation in their metastatic tissue, and an education program should be implemented to prevent or limit toxicities. By France in april 2012. Cabozantinib (COMETRIQ capsules, Exelixis, Inc) was approved by FDA on November 29, 2012 for the treatment of patients with progressive MTC. Next trial: phase 2 nitedanib vs placebo as line 2 or 3