Sarcomes des tissus mous : diagnostic anatomo-pathologique place de la biologie moléculaire facteurs pronostiques JM Coindre – Bordeaux

Sarcomes des Tissus Mous Objectifs du pathologiste Diagnostic de sarcome Classification Pronostic Evaluation du traitement Compte rendu standardisé

Sarcomes des tissus mous Tumeurs rares 1% des tumeurs des cancers de l’adulte Environ 1800 nouveaux cas par an en France 1% des tumeurs des tissus mous Si T. profonde ou T. superficielle >5cm 1 tumeur sur 7 est un sarcome

Sarcomes des tissus mous Tumeurs variées et difficiles Plus de 50 types et sous-types histologiques Discordances diagnostiques : 6 à 25% - savoir remettre en cause le diagnostic - relecture « facile » si diagnostic de sarcome - prise en charge multidisciplinaire

Sarcomes des Tissus Mous Conditions requises pour le pathologiste Informations cliniques Prélèvement représentatif Conditionnement du prélèvement Techniques d ’analyse

Sarcomes des Tissus Mous Types de prélèvement Microbiopsie Biopsie éxérèse Biopsie chirurgicale

Tumeurs des Tissus Mous et microbiopsie Avantages : - faible morbidité - gain de temps et d'argent Inconvénients : - moins de matériel - plus de risque diagnostique  Pathologiste expérimenté et prudent Equipe multidisciplinaire

Tumeurs des Tissus Mous et microbiopsie Diagnostics possibles Tumeurs malignes non conjonctives : lymphome, carcinome, mélanome, … Lésions bénignes caractéristiques Sarcomes de grade intermédiaire ou haut

CD20 CD3 Femme de 75 ans Tumeur avant-bras, 7 cm mib1 Lymphome à grandes cellules phénotype B

Tumeurs des Tissus Mous et microbiopsie Prudence si : Tumeur adipeuse bien différenciée Tumeur myxoïde sans atypie Tumeur fusocellulaire sans signe de malignité mais difficile à classer

Homme de 66 ans T. adipeuse de cuisse, 12 cm Prélèvement non contributif

Diagnostic de sarcome souvent possible, mais typage difficile grade souvent impossible matériel limité

Sarcomes des Tissus Mous Conditionnement du prélèvement Fixateur : formol pas de Bouin standard Prélèvement pour biologie moléculaire état frais pour congélation RNA later

Sarcomes des Tissus Mous Techniques d ’analyse Histologie Immunohistochimie Biologie moléculaire

Diagnostic de sarcome Discordances de diagnostic : 6 à 25 % Eliminer une lésion bénigne Eliminer un lymphome, carcinome, mélanome

Lésions bénignes pseudosarcomateuses Une tumeur sur 10 adressée pour avis anapath est une lésion bénigne prise pour un sarcome Les plus fréquentes : - fasciite et lésions apparentées - histiocytofibrome bénin cutané méfiance si petit et superficiel

Homme de 35 ans nodule sous-cutané, jambe 15 mm Fasciite nodulaire

Tumeurs malignes non sarcomateuses Lymphome, carcinome, mélanome Contexte clinique (antécédent et siège) Intérêt de l'IHC

Homme de 55 ans Tumeur polypoïde de la langue Carcinome sarcomatoïde CytoK

Classification des sarcomes Liposarcomes 20% Léiomyosarcomes 15 % Synovialosarcomes 10% Rhabdomyosarcomes 5 - 10 % Schwannomes malins 5 - 10 % Angiosarcomes < 5 % PNET 2% Divers 5% Inclassés –MFH 30%

Classification des sarcomes Ligne de différenciation - histologie - immunohistochimie Anomalies moléculaires

Classification des sarcomes Ligne de différenciation - histologie - immunohistochimie Anomalies moléculaires myogénine

Classification des sarcomes Intérêt de l’immunohistochimie Rhabdomyosarcomes GIST Sarcome à cellules claires Sarcome épithélioïde T. desmoplastique à cell. rondes Angiosarcomes Sarc. alvéolaire des PM T. rhabdoïde maligne Synovialosarcomes Léiomyosarcomes Liposarcomes PNET Schwannomes malins Chondrosarcome

Classification des sarcomes SYT Ligne de différenciation - histologie - immunohistochimie Anomalies moléculaires EWS

Classification des sarcomes Intérêt de la biologie moléculaire Sarcomes avec anomalie génomique simple Translocation spécifique : 25% des sarcomes une dizaine de types histologiques Amplification simple : MDM2 et CDK4 liposarcomes différenciées et dédifférenciés Mutations : KIT et PDGFRA tumeurs stromales (GIST)

Classification des sarcomes Intérêt de la biologie moléculaire Sarcomes avec anomalie génomique simple Translocation spécifique : 25% des sarcomes une dizaine de types histologiques Amplification simple : MDM2 et CDK4 liposarcomes différenciées et dédifférenciés Mutations : KIT et PDGFRA tumeurs stromales (GIST)

Translocations et sarcomes PNET t (11;22) ; t (21;22) ;… Synovialosarcome t (X;18) Rhabdomyosarcome alvéolaire t (2;13) et t (1;13) Liposarcome myxoïde t (12;16) et t (12;22) Chondrosarcome myxoïde t (9;22) ;… Sarcome à cell. claires t (12;22) T. desmoplastique à cell. rondes t (11;22) Darier-Ferrand t (17;22) Fibrosarcome infantile t (12;15) Sarcome alvéolaire des P. M. t (X;17) Sarcome fibromyxoïde bas grade t (7;16)

myogenine Fillette de 18 mois Tumeur endonasale PAX-3

Classification des sarcomes Intérêt de la biologie moléculaire Sarcomes avec anomalie génomique simple Translocation spécifique : 25% des sarcomes une dizaine de types histologiques Amplification simple : MDM2 et CDK4 liposarcomes différenciées et dédifférenciés Mutations : KIT et PDGFRA tumeurs stromales (GIST)

Liposarcomes dédifférenciés Aspect de « MFH », fibrosarcome, rhabdomyosarcome pléomorphe, mésenchymome,… Amplification de MDM2 / CDK4 Potentiel métastatique modéré Cibles thérapeutiques potentielles MDM2

GIST et mutations de KIT / PDGFRA Mutations activatrices Exons 9, 11, 13 et 17 de KIT et 12, 14 et 18 de PDGFRA Intérêt diagnostique pour formes CKIT neg ou atypique Intérêt pour la réponse à l ’imatinib exon 11 de KIT : bonne réponse exon 9 de KIT : bonne réponse si dose double Exon 18 de PDGFRA : pas de réponse Intérêt pour prédire résistance secondaire

Sarcomes et biologie moléculaire Quand ? Systématique pour certaines tumeurs : GIST, synovialosarcomes, sarcomes de l ’enfant avec translocation,… Si diagnostic difficile : liposarcomes différencié, dédifférencié, myxoïde, à cellules rondes, Darier et Ferrand Matériel utilisable Congélation / RNA later Paraffine (formol) possible Délai de réponse Translocations et amplifications : 1 à 2 semaines Mutations : 1 à 2 mois

Pronostic des sarcomes Récidives locales 20 - 30 % Métastases 30 - 50 % Décès 50 - 60 %

Sarcomes des Tissus Mous Facteurs de récidive locale Qualité de l'exérèse chirurgicale  Marges d'exérèse Evaluation par chirurgien + pathologiste

Evaluation : macro + histo Classification : - R0 : exérèse complète - R1 : résidu histologique - R2 : résidu macroscopique

Sarcomes des Tissus Mous Facteurs prédictifs des métastases et du décès Grade histologique

Grading de la FNCLCC (Int J Cancer, 1984) Différenciation (1, 2, 3) Index mitotique (1, 2, 3) Nécrose (0, 1, 2) 2 - 3 : Grade 1 4 - 5 : Grade 2 6 - 7 - 8 : Grade 3 Total

SOFT TISSUE SARCOMAS (N = 694) - (FRENCH SARCOMA GROUP) 1 0.9 GRADE 1 M E T A S I F R U V L 0.8 N = 83 P = .0002 0.7 GRADE 2 0.6 N = 296 0.5 P < .0001 0.4 GRADE 3 0.3 N = 315 0.2 0.1 fb 08-94 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 YEARS

Grade histologique Conditions d ’utilisation et limites Ne remplace pas le diagnostic histologique N ’est pas applicable à tous les sarcomes Prélèvement représentatif et de qualité Grade et types histologiques Ne résume pas toute l ’information pronostique

Grade histologique Conditions d ’utilisation et limites Ne remplace pas le diagnostic histologique N ’est pas applicable à tous les sarcomes Prélèvement représentatif et de qualité Grade et types histologiques Ne résume pas toute l ’information pronostique

Grade histologique Conditions d ’utilisation et limites Ne remplace pas le diagnostic histologique N ’est pas applicable à tous les sarcomes Prélèvement représentatif et de qualité Grade et types histologiques Ne résume pas toute l ’information pronostique

Grade histologique Conditions d ’utilisation et limites Ne remplace pas le diagnostic histologique N ’est pas applicable à tous les sarcomes Prélèvement représentatif et de qualité Grade et types histologiques Ne résume pas toute l ’information pronostique

Survenue de métastases Etude multifactorielle Principaux Types Histologiques MFH (n = 349) Grade Synovialosarcomes (n = 125) Grade, T3 S. inclassés (n = 140) Grade S. divers (n = 158) Grade Liposarcomes (n = 188) Taille, Grade, sous-type histologique Léiomyosarcomes (n = 148) T3, Grade, Taille Schwannomes malins (n = 72) - Rhabdomyosarcomes (n = 60) -

SOFT TISSUE SARCOMAS : Synovial sarcomas and Grade (n = 125) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 M E T A S I F R U V L grade 2 (n=56) grade 3 (n=69) p = 1.9x10-5 years 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Grade histologique Conditions d ’utilisation et limites Ne remplace pas le diagnostic histologique N ’est pas applicable à tous les sarcomes Prélèvement représentatif et de qualité Grade et types histologiques Ne résume pas toute l ’information pronostique

Sarcomes des Tissus Mous Etude multifactorielle pour survenue de métastases 1. Grade p< 10-12 2. Taille tumorale p = 1,1 x 10-5 3. T3 p = 0,0003 4. Profondeur tumeur p = 0,048

Sarcomes des tissus mous Conclusions Progrès importants : Concepts Techniques Procédures Pratique spécialisée Pratique multidisciplinaire