La Polyarthrite rhumatoïde FRECHOU Muriel LISSART Floriane MERILLE Emilie

Cas clinique Mme X, 34ans est suivie régulièrement à l’hôpital Pellegrin dans le service de rhumatologie car elle soufre de polyarthrite rhumatoïde (PR) depuis 1992. 2 enfants

Définition Rhumatisme inflammatoire chronique Inflammation de l’ensemble du tissu conjonctif à prédominance synoviale Maladie auto-immune (auto Ac) et systémique(manifestations extra articulaires) Evolution par poussées Déformation progressive des articulations  destruction

Épidémiologie Prévalence de 1% dans le monde A tout âge mais principalement entre 40 et 60ans Ration homme/femme de 1 pour 4 Cas familiaux fréquents

Symptomatologie Mme X présente un tableau clinique stable sous traitement malgré: -des douleurs au niveau des poignets , des articulations métacarpophalangiennes et interphalangiennes proximales Des poussées articulaires douloureuses apparaissent au bout de quelques mois Puis on observe : -une synovite de la 3ème interphalangienne proximale droite et de la 2ème et 3ème métacarpophalangienne. -une douleur de la face plantaire

Au stade de début: À la phase d’état ou phase déformante - oligoarthrite distale progressive: poignet, une ou plusieurs articulations métacarpophalangienne ou interphalangienne proximale Articulations atteintes douloureuses, enraidies Le rythme des douleurs inflammatoires: réveil le patient la nuit maximales le matin au réveil , l’enraidissement cède au cours de la matinée on parle de déverrouillage matinal , celui-ci sera de plus en plus long avec le temps Des signes généraux peuvent être retrouvés: Asthénie Fièvre à 38°C Amaigrissement À la phase d’état ou phase déformante Manifestations articulaires: Des mains : déviation cubitale des doigts Des poignets Des pieds, gène la marche et la chaussage Extra-articulaires (PR anciennes et sévères) Nodules rhumatoïdes Vascularite rhumatoïde Oligo arthrite distale (70% des cas) Déclenchée après un accouchement ou un traumatisme émotionnel. Poignets ou articulations méta carpophalengiennes. Atteinte symétrique. Douleurs maximale le matin au réveil, intense la nuit ,réapparaît le soir. Articulations enraidies , douloureuses et gonflées. Ténosynovites fréquentes des extenseurs ou fléchisseurs des doigts avec un risque de rupture des tendons.

Facteurs prédisposant ETIOLOGIE inconnue Facteurs prédisposant Facteurs immunologiques: LB +LT facteurs rhumatoïdes LB amplification de la rep immune Facteurs génétiques: cas familiaux fréquents, gènes HLA DR4 Facteurs environnementaux: le rôle des antigènes infectieux (mycobactéries, Escherichia coli) ou viraux (virus d’Epstein Barr, Rétrovirus) est suspecté. Facteurs psychologiques: stress, traumatisme affectif, après une grossesse Facteurs hormonaux: prédominance chez la femme Prolifération des synoviocytes + dégradation des cartilages

Physiopathologie ↑ sécrétion de liquide synovial dans l’articulation Multiplication et prolifération anormale des synoviocytes  épaississement de la membrane synoviale appelée PANNUS. Le pannus par contact direct et l’action d’enzymes inflammatoires  attaque le cartilage et l’os atteinte possible des ligaments et des tendons. A long terme  déformations apparaissent Importance des cytokines pro inflammatoires : -TNF α (facteur de nécrose) - IL1

Diagnostic Difficile à établir Clinique +++ Selon l’HAS; existence d’au moins 4critères sur 7: °raideur articulaire matinale °gonflement de au moins 3 groupes articulaires °gonflement des poignets ou des inter/métacarpophalengiennes °atteinte symétrique et simultanée des articulations °nodules sous-cutanés °dosage des facteurs rhumatoïdes °modifications typiques radiologiques des poignets et des mains

Biologie: Imagerie : radio, IRM Recherche d’un syndrome inflammatoire -la vitesse de sédimentation VS=11 -le taux de CRP CRP=1 Recherche du facteur rhumatoïde, non spécifique, souvent négatif au début puis positif Chez Mme X – au début maintenant + Recherche d ’ Ac anti-CCP (antipeptides citrullinés), très spécifiques Recherche d’Ac anti-nucléaires : élimine le diagnostic d’une maladie lupique Imagerie : radio, IRM des mains, des poignets, des pieds, thorax et de toute articulation douloureuse.  utile pour donner des éléments pronostics  surveiller l’évolution de la maladie. Mme X présente une arthropathie destructrice au niveau du poignet et de la main gauche + érosion palmaire du pied droit.

Évolution Par poussées Aggravation progressive sur plusieurs années. Formes sévères = destructions articulaires + handicap important Formes moins graves voire même bénignes qui guérissent spontanément et occasionnent peu ou pas de handicap. Diminution de l’espérance de vie de 5 à 10 ans par / pop générale Après 10 ans d’évolution  50%patients ont un handicap sévère  stopper activité professionnelle

Traitements CORTANCYL® Prednisone 8mg/jour VO METHOTREXATE ® 10 mg/semaine VO ENBREL® Etanercept 2 SC/ semaine 2004

Corticothérapie: Prednisone CORTANCYL® Indication: la douleur (mais une corticothérapie à faible dose prolongée freinerait les lésions osseuses et cartilagineuses.) Mode d’action: -induit synthèse lipocortine- PLA2 inflammation - inhibe synthèse IL1 , TNFα - inhibe formation de facteurs chimiotactiques Posologie : -VO 10 à 15 mg en prise unique le matin quotidiennement pendant les poussées posologie validée pour Mme X (8 mg) - Réduction progressive pour réduire les EI - IV possible dans les formes articulaires sévères ou vascularites 100 mg à 1g /j sur 1 à 3 j EI: Troubles métaboliques PE: diabétique, enfants, Sensibilité accrue aux infections alimentation désodée supp. vitaminocalcique

Immunosuppresseur: Methotrexate à faible dose Propriétés: Anti métabolique, analogue de l’acide folinique: inhibition de la DHFR  blocage de la synthèse des bases puriques et pyrimidiques Posologie: *VO: 7.5 à 15 mg 1 fois par semaine après une instauration progressive  poso validée pour MmeX (10 mg/semaine) *IM: même dose , mais utilisé si VO inefficace ou impossible Efficacité : 4 à 6 semaines EI: nombreux surtout à doses élevées: -toxicité hépatique et hématologique dose-dépendante -troubles digestifs -sensibilité accrue aux infections -effet tératogène CI: IR, IH, grossesse, allaitement

Anti-TNFα: Etanercept ENBREL® Propriétés: Récepteur soluble servant de leurre au TNFα Délai d’action de 15 jours Posologie: 2 SC de 25mg /semaine poso validée pour MmeX seul ou en association avec le MTX EI : réaction au point d’injection: prurit, ulcère cutanée PE: -surveillance hématologique, - vigilance face aux risques infectieux  IDR - surveillance d’Ac anti-étanercept CI: -HS -grossesse, allaitement -tuberculose Les autres Anti-TNFα: Adalimumab HUMIRA® Infliximab REMICADE®

Suivi du traitement de Mme X Octobre 2005 : douleurs poignets et des articulations + synovites - traitement habituel Prednisone + MTX + Etanercept - antalgique : DOLIPRANE Paracétamol à 1g x 4/jour Traitement antalgique Antalgiques: -Paracétamol en 1 ère intention 2 à 4 g /j attention toxicité hépatique à forte dose. -Antalgique palier 2 (si paracétamol inefficace) 4g/j AINS: action sur la phase aigue de l’inflammation (poussées)

Suivi du traitement de Mme X Décembre 2005 : poussée articulaire très douloureuse - ↗ posologie de MTX à 6 comprimés /semaine Juillet 2006: PR stable , traitement efficace, ↘ diminution de la corticothérapie de 1 mg/mois Un suivi est réalisé tout les 3 mois depuis le début de sa maladie 2007 : MTX+ Corticoide+ Etanercept+ BIPROFENID® 2007 2005 2006

Suivi du traitement de Mme X 2008 Changement thérapeutique: - Etanercept en IV SC car il y a une exacerbation de la maladie IV à l'hôpital J1-J15-1M-2M puis tous les 2mois -MTX en IM VO car perte d’efficacité de la VO -Prednisone en VO 8 mg /j

TRAITEMENT DE LA DOULEUR Traitement d’action immédiate: AINS 1ere intention ou Corticothérapie faible dose +/- Antalgiques Soulager les douleurs pendant les poussées

Traitement de fond Formes débutantes: 1ere intention Hydroxychloroquine / Sulfasalazine 2eme intention Dérivés thiolés : D-Penicillamine -influencer favorablement l’évolution de la maladie -améliorer les signes biologiques et radiographiques -réduire le risque de handicap. Formes actives Méthotrexate seul ou asso

Traitement de fond, forme débutante Hydroxychloroquine , PLAQUENIL® Sulfasalazine , SALAZOPYRINE® D-Penicillamine , TROLOVOL® AI, à forte dose Delai d’action: 2 à 4 mois Action immunosuppressive et AI Délai d’action : 1 à 3 mois Dépolymérisation des facteurs rhumatoïdes IgM dose attaque: 200 à 600 mg par jour dose entretien: 200 à 400 mg par jour progressive 500mg/jr sur 4semaines  1 g/jr augmentation jusqu’à 3g/jr max. VO: 300mg/j EI: toxicité rétinienne: rétinopathie  contrôle ophtalmologique annuel mineurs et réversibles à l’arrêt du traitement EI: -gingivites, stomatites -toxicité hématologique (pancytopénie) -protéinurie CI: -HS -Rétinopathie -grossesse, allaitement -néphropathies rénale -atteintes hématologiques -Surveillance : hémogramme protéinurie/ mois

Traitement de fond Formes débutantes: 1ere intention Hydroxychloroquine / Sulfasalazine 2eme intention Dérivés thiolés : D-Penicillamine -influencer favorablement l’évolution de la maladie -améliorer les signes biologiques et radiographiques -réduire le risque de handicap. Formes actives Méthotrexate seul ou asso Formes sévères: Immunosupresseurs: Léflunomide, Anakinra - Anti TNF: Etanercept, Infliximab, Adalimumab Alternative au anti TNF :Anti CD20 : Rituximab

Traitement de fond, forme sévère IMMUNOSUPPRESSEURS Léflunomide , ARAVA® Anakinra , KINERET® Inhibition prolifération LT Délai d’action : 1 à 2 mois Inhibition IL1 Délai d’action 2 semaines dose de charge : 100mg /jr pendant 3 jrs dose d’entretien : 10 à 20 mg/jr 1 SC 100mg/jr association au MTX (si inefficace seul) EI: -diarrhées -infections respiratoires -réaction au point d’injection: douleur, erythème -fièvre, céphalée, CI: -Grossesse, allaitement -Immunodéprimés -IR, IH CI: -HS -IR Surveillance: NFS, Transaminases,Créatininémie / mois pendant 6 mois puis /3 mois.

Autres ttt:les immunosuppresseurs -Cyclosporine NEORAL, SANDIMMUN® -Azathioprine, IMUREL® -Cyclophosphamide, ENDOXAN®

Traitement de fond, forme sévère ANTI-TNFα: Etanercept, ENBREL®… Infliximab, REMICADE® Adalimumab, HUMIRA® Ac monoclonal murin humain Délai d’action de 15 jours Ac monoclonal humain recombinant dirigé contre le TNFα Délai d’action 2 à 4 semaines Perfusion sur 2 heures de 3mg/kg aux semaines 1, 3 et 7 puis toutes les 8 semaines -seul ou en association au MTX 1 SC de 40mg tous les 15 jours EI: -réaction au point d’injection -nausée, diarrhée -asthénie, céphalée, vertige, EI: idem CI: -HS, -grossesse, allaitement -tuberculose (IDR) CI: idem

Anti CD20 : alternative au anti TNF Rituximab, MABTHERA® Propriétés: Ac monoclonal chimérique anti CD20 Posologie dans la PR: 1000mg en 1 perfusion IV renouvelée 1 semaine + tard EI: -bonne tolérance -allergie, choc anaphylactique -toxicité: mécanisme ADCC, CDC, apoptose  surveillance étroite dans les 2 heures suivant la perfusion

La grossesse Face au désir de grossesse de Mme X : -arrêt de MTX et Enbrel® 3 mois avant conception -uniquement sous Corticoïdes Corticoïdes possibles pendant toute la grossesse AINS déconseillés à partir du 3ème trimestre Les traitements de fond doivent être stoppés 3 mois avant la conception. Contraception obligatoire pendant le traitement et quelques mois après voire quelques années. Pendant la grossesse il y a une diminution des signes et on observe une rémission durant cette période.

Traitements locaux Infiltration de corticoïdes: 3 à 4 /ans Synoviorthèse: injection dans l’articulation  détruire la synoviale (membrane tapissant l’intérieur de l’articulation malade.) Proposés au début de la maladie Résultats excellents

Conseils Suivi régulier car médicaments toxiques Prévenir les déformations : kiné,natation,marche,éviter de porter des poids lourds. Soulager les articulations: S’entourer, échanger :psychiatre , psychologue , associations de malades

Stratégie thérapeutique Traitement de la douleur: AINS 1ere intention ou Corticothérapie faible dose +/- Antalgiques Traitement de fond Formes débutantes: 1ere intention Hydroxychloroquine / Sulfasalazine 2eme intention Dérivés thiolés : D-Penicillamine Formes actives Méthotrexate seul ou asso Formes sévères: +/- MTX Immunosupresseurs: Léflunomide, Anakinra Anti TNF: Etanercept, Infliximab, Adalimumab Alternative au anti TNF :Anti CD20 : Rituximab Traitements locaux Infiltrations de corticoides Synoviorthèse