Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques

La famille des peptides natriurétiques Atrial Natriuretic Peptide Brain Natriuretic Peptide C-type natriuretic peptide Dendroaspis natriuretic peptide

Natriuretic peptides : Métabolisme Blood Cardiomyocyte preproBNP (134 aa) proBNP (108 aa) BNP (32 aa) NT- proBNP (76 aa) Half-life: Hormonal activity: Clearance: 120 min No Renal 20 min Yes Neutral endopeptidase, clearance receptor Weber et al, 2006

Intérêts en cardiologie Diagnostic de l’insuffisance cardiaque Suivi des thérapeutiques: Pronostic de l’infarctus du myocarde :

Les peptides natiurétiques : des biomarqueurs reconnus de l’Insuffisance cardiaque Maissel A.S. et al., N Engl J Med, Vol. 347, 2002 Januzzi JL et al., Am J Cardiol 2005;95:948–954

Les peptides natiurétiques : un guide thérapeutique all-cause mortality among patients with chronic heart failure randomized to biomarker-guided therapy versus control Felker et al., Am Heart J 2009;158:422-30.)

BNP is associated with poor Outcome in Patients Admitted with Myocardial Infarction: N= 19 528 pts Natriuretic peptide levels are clearly associated with poor outcome following acute myocardial infarctions either in STEMI or NSTEMI. Interestingl, patients with higher BNP levels have a high risk (more than 10 to 17 %) risk of intrahospital mortality. Benjamin M. Scirica et al., Clinical Chemistry 59:8 (2013)

Nt-pro-BNP is associated with poor Outcome in Patients Admitted with chaist pain N=231 pts Short term folow-up : 3 months long term folow-up : 22 months (17-27) - - + + Hs-TnT - - + + - + - + - + - + Nt-ProBNP Dina Melki et al., Clinica Chimica Acta 413 (2012) 933–937

=> Adaptation des seuils ? => Adaptation des interprétations ? Variations des taux Variabilité analytique ? Pas de rythme circadien Variations physiologiques: Âge Sexe IMC Variations pathologiques: Fonction rénale => Adaptation des seuils ? => Adaptation des interprétations ?

Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques I) Variabilité analytique ? ?

Peptides Natriurétiques: exploration Biorad (Nov, 2007) BNP Biosite Beckman Abbott Bayer Olympus (Juin 2008) Nt-proBNP Roche Behring

ProBNP is a circulating peptide related to heart failure A few years ago,in collaboation with Biorad, we have shown that proBNP is a circulatig peptide which is clearly associated wih chronic heart failure and with left venricular fractional ejection. Giuliani et al., Clinical Chemistry 52, No. 6, 2006

Interferences between peptides 180 patients with chronic HF Patients CTRL sample proBNp 1mg BNP 3mg As you can see on the left panel of this slide proBNP could interfere with BNP determination. Using antibodies directed against BNP we can detect in western blott both proBNP and BNP. Interestingly, in some patients BNP and proBNP are circulating peptides, and the ratio between BNP and proBNP is slighty different. We have recently quantify this potential interferences. In a cohort of 180 patients with chronic HF we determine both proBNP, NT-poBNP and Pro-BNP before and after proBNP depletion. We are able to show that cross reactivity of pro-BNP accoun for 50% of the BNP level. B contrast heis interference is moderate, but significative, for Nt-proBNP. Liang F et al., J Am Coll Cardiol 2007; 49:1071-8 Roubille F et al., Plos One 2013

Variabilité Analytique : Beckman / Bayer ADVIA Centaur = 0.78(Triage) + 5.89 ng/L (r 0.92; n 220; 95% CI for slope, 0.75–0.82) Wu et al., Clinical Chemistry 50:5; 867–873 (2004)

Variabilité Analytique : Beckman / Abbott M = - 6,37 pg/ml S = 178,47 pg/ml Dupuy et al., IFCC, Amsterdam, 2007

BNP et Nt-proBNP et dysfonction ventriculaire gauche n 2 042, 45 ans recrutement : Olmsted County, Minnesota, Clinique + écho Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.

Valeur pronostic du BNP et du Nt-proBNP N=171 patients de stade 1 à 5 Austin et al., Am J Clin Pathol 2006;126:506-512

Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques Variabilité analytique : - Aucune pour le Nt-proBNP - 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus) II) Variabilité liée au sexe et age ? ?

Seuils du BNP BNP pg/ml diagnostic <100 Pas IC 100-400 Zone grise >400 IC forte probabilité D’après Maissel 2003

> 125 et < 450 pour < 50 ans Seuils du NT Pro BNP IC forte probabilité >450 pour < 50 ans Pas IC < 125 pour < 75 ans Diagnostic NT Pro BNP pg/ml Zone grise > 125 et < 450 pour < 50 ans D’après Baggish 2004

Valeurs usuelles de BNP (ng/L) dans une population normale (5-95è percentiles) Age Homme Femme 45-54 ans 4-40 8-73 55-64 ans 5-52 10-93 65-74 ans 7-67 13-120 75-83 ans 9-86 16-155 Redfield et al. J Am Coll Cardiol 2002.

Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction de l’age dans l’insuffisance ventriculaire gauche n = 3 916, IC stable, Valsartan Heart Failure Trial Masson S et al. Clinical Chemistry 2006.

Les seuils de Nt-proBNP pour la détection de la dysfonction ventriculaire gauche doivent être adaptés en fonction de l’age Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.

Nt-pro-BNP : seuils en fonction de l’age ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG) van Kimmenade RR et al., Journal American College of Cardiology Vol. 48, No. 8, 2006

Seuils du BNP et du NT Pro BNP chez le sujet agé BNP pg/ml NT Pro BNPpg/ml diagnostic < 300 pour > 50 ans Pas IC <100 100-500 Zone grise 300 – 900 pour > 50 ans 300 – 1800 pour > 75 ans > 900 pour 50-75ans > 1800 pour > 75 ans >500 IC forte probabilité

Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques Variabilité analytique : - Aucune pour le Nt-proBNP - 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus) II) Variabilité liée au sexe et age : III) Variabilité liée à l’obésité ? ?

Adiposité et catabolisme du BNP Les cellules adipeuses et le système vasculaire expriment un récepteur aux peptides natriurétiques (Sarzani et al., J Endocrinol Invest. 1996 Oct)    L’augmentation de l’IMC entraine : une augmentation des adipocytes une expansion du réseau vasculaire  dégradation accrue du BNP ?

Wang TJ et al., Circulation 2004 Obésité et taux de BNP 25 Normal 20 Surpoids Obésité 21,4 21,5 15 10 16,3 15,5 12,7 5 13,1 Femmes Hommes Wang TJ et al., Circulation 2004

L’obésité influence les taux de BNP et de Nt-pro-BNP BNP = - 0,98 (BMI) + 33 , r=0,17; p=0,019 NT-proBNP = - 0,98 (BMI) + 130 , r=0,13; p=0,07 n=206 patients, prise en charge Obésité Peter JVSt et al., Clinical Chemistry, 2006

L’obésité influence les taux de BNP et de Nt-pro-BNP Dallas Heart Study, n=2971 pts Das SR et al., Circulation, 2005

Obésité et Faux négatifs : Etude PRIDE : 203 pts Seuil de 900 pg/ml : 10% de faux négatif surpoids 15 % de faux négatif obésité Seuil de 100 pg/ml : 20% de faux négatif Krauser DG et al., Am Heart J , 2005

L’Obésité : recherche de seuil d’exclusion optimal (rule out) Breathing Not Properly Multinational Study 7 centres : 1586 pts Daniels LB et al., Am Heart J, 2006

Obésité : recherche du seuil positif « rule in »optimal Horwich TB et al., J Am Coll Cardiol, 2006

Seuils du BNP chez l’obèse ? BNP pg/ml diagnostic <50 Pas IC 50-350 Zone grise >350 IC forte probabilité

Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques Variabilité analytique : - Aucune pour le Nt-proBNP - 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus) II) Variabilité liée au sexe et à l’age ? III) Variabilité liée à l’obésité : - Diminution pour le BNP et le Nt-proBNP - Mécanisme ? - Zone grise plus basse pour le BNP IV) Variabilité liée à l’insuffisance rénale ? ?

influence des fonctions rénales et du catabolisme Nt-proBNP / BNP ratio : influence des fonctions rénales et du catabolisme Lié à la clairance rénale : BNP : 3,5 kdal Nt-proBNP : 8,5 Kdal En HD : ration = 7 !!!! Lié à la clairance extrarénale : Augmentation des récepteurs Augmentation de la dégradation du BNP Kroll MH et al., BioSystems, 2007

sont influencés par les fonctions rénales : Etude PRIDE Les taux de Nt-proBNP sont influencés par les fonctions rénales : Etude PRIDE n=599 Anwaruddin S et al., J Am Coll Cardiol 2006

BNP en fonction de la clairance de la créatinine et de l’hypertrophie ventriculaire gauche Avec HVG BNP (ng/L) Sans HVG N=43 N=25 450 P= 0.044 400 350 P= 0.045 300 250 200 150 100 50 59.5 [84.3 - 40.5] 33.9 [40.2 - 30.3] 22.4 [29.8 - 7.4] 57.7 [90.0 - 40.5] 32.2 [40.0 - 22.4] 16.8 [21.9 - 10.1] Cl Créatinine (mL/min)

Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction de la fonction rénale n = 3 916, IC stable, Valsartan Heart Failure Trial Masson S et al. Clinical Chemistry 2006.

BNP en IRC : valeur diagnostique Zone grise McCullough PA et al., Am J Kidney Dis, 2003

McCullough PA et al., Am J Kidney Dis, 2003

Comparaison BNP et Nt-proBNP Etude MONICA : n=469 post IDM DFG < 85 ml/min Mediane 71 ml/min DFG > 85 ml/min Luchner A et al., Hypertension, 2005

BNP et Nt-proBNP : Seuil en l’absence d’IRC et seuil spécifique en IRC IRC- / IRC+ IRC- / IRC+ Luchner A et al., Hypertension, 2005

Valeurs seuils du Nt-proBNP en IRC : Etude PRIDE Seuils optimaux : GFR > 60 : 450 pg/ml si age < 50 ans 900 pg/ml si age > 50 ans GFR < 60 : seuil unique 1200 pg/ml Anwaruddin S et al., J Am Coll Cardiol 2006

Assessment of hydratation status (BNP) Determination of natriuretic peptides in HD patients : Potential interests Assessment of hydratation status (BNP) Sheen et al, Am Heart J 2007; Fagugli et al, Nephron Clin Pract 2003; Lee et al AJKD 2003 Diagnosis of cardiac disease: systolic dysfunction, LVH (BNP) Mallamaci et al, KI 200; Zoccali et al JASN 2001 Prognostic value: predictor of total and cardiovascular mortality Zoccali et al JASN 200, Apple et al ClinChem 2004

Zeng C, Internal Medicine Journal, 2006 BNP : valeur seuil en HD Zeng C, Internal Medicine Journal, 2006

Prognostic Impact of BNP (pmol/L) Survival curve P=0.004 1.00 9 RR 8.9 8 0.75 7 6 P=0.002 5 NS 0.50 RR 4.3 4 3 NS 0.25 BNP  52 52  BNP < 150 BNP > 150 2 1 0.00 <52 52 - 150 >150 100 200 300 400 500 600 700 800 j *Adjusted for age, gender and dialysis vintage All cause of death Cardiovascular death

patients follow-up (months) end-point Ishii et al CCA 2001 median: 29 pmol/l vs 57 pmol/l 19 D (10 CVD) BNP 100 24 tertile: 1st <14,3 pmol/l 2nd 14,3-36,1pmol/L 3rd>36,1pmol Zocalli et al JASN 2001 63 D (35 CVD) BNP 246 26 Goto et al Nephron 2002 BNP mean: 55 pmol/l vs 219 pmol/l 53 11 13 CE quartile: <57 pmol/l 57-129 pmol/l 129 -200 pmol/l >200 pmol/l Naganuma et al Am J Nephrol 2002 BNP 164 36 13 CVD

Prognostic Impact of NT-proBNP (pmol/L) Survival curve P=0.003 1.00 7 RR6.8 6 0.75 5 P=0.004 4 0.50 RR 3.7 3 2 0.25  516 516-1200 NS NS >1200 1 0.00 j <516 516-1200 >1200 100 200 300 400 500 600 700 800 *Adjusted for age, gender and dialysis vintage All cause of death Cardiovascular death

patients follow-up (months) end-point Longhitano et al abstract JACC 2002 quartile: 87-1246 pmol/l 1247-2766 pmol/l 2792-6698 pmol/l 6730-55164 pmol/l NT-proBNP 224 24 77 D tertile: 1st <474 pmol/l 2nd 474 -2199 pmol/l 3rd>2199 pmol/l Apple et al Clin Chem 2004 NT-proBNP 101 D 399 20 Sharma et al Heart 2006 median: <41 pmol/l >41 pmol/l NT-proBNP 21 D (14 CVD) 140 27 Madsen et al KI 2007 NT-proBNP median: <325 pmol/l >325 pmol/l 109 34 D (9 CVD) 24

Valeur pronostic du BNP et du Nt-proBNP N=229 patients de stade 1 à 5 Vickery et al., NDT 2008; 23: 3546–3553

Seuils du BNP et du NT Pro BNP chez l’IRC BNP pg/ml NT Pro BNPpg/ml diagnostic < 300 Pas IC <100 100-500 Zone grise 300 – 1800 >500 IC forte probabilité > 1800 pour > 75 ans

Facteurs de variabilité des peptides natriurétiques Variabilité analytique : - Aucune pour le Nt-proBNP - 2 groupes pour le BNP (Biosite, Beckman, Abbot / Bayer, Olympus) II) Variabilité liée au sexe et à l’age ? III) Variabilité liée à l’obésité : - Diminution pour le BNP et le Nt-proBNP - Mécanisme ? - Zone grise plus basse pour le BNP IV) Variabilité liée à l’insuffisance rénale : - Corrélation inverse entre les peptides et le GFR - Pour le BNP les seuils décisionnels restent dans la zone grise - Pour le Nt-proBNP les seuils sont à redéfinir (entre 1800 pg/ml)

Une zone grise bien utile BNP pg/ml NT Pro BNPpg/ml diagnostic < 125 < 300 IRC, Agé Pas IC <100 >50 chez l’obèse 125 - 450 pour < 50 ans 100-400 100-500 IRC, Agé Zone grise 300 – 900 pour > 50 ans 300 – 1800 pour > 75 ans ou IRC >400 >500 IRC, Agé >450 pour < 50 ans IC forte probabilité > 900 pour 50-75ans > 1800 pour > 75 ans ou IRC

Comparaison BNP et Nt-proBNP en fonction de l’age dans l’insuffisance ventriculaire gauche n = 3 916, IC stable, Valsartan Heart Failure Trial Masson S et al. Clinical Chemistry 2006.

Variabilité Analytique : Beckman / Abbott y=0.727x + 2.7142 r² = 0.7064 n = 17 n = 38 y=0.8548x + 19.403 r² = 0.564 Dupuy et al., IFCC, Amsterdam, 2007

BNP et Nt-proBNP et dysfonction ventriculaire gauche n 2 042, 45 ans recrutement : Olmsted County, Minnesota, Clinique + écho Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.

Les seuils de Nt-proBNP pour la détection de la dysfonction ventriculaire gauche doivent être adaptés en fonction de l’age Costello-Boerrigter CL et al. J Am Coll Cardiol 2006.

Nt-pro-BNP : seuils en fonction de l’age ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG) van Kimmenade RR et al., Journal American College of Cardiology Vol. 48, No. 8, 2006

Nt-pro-BNP les seuils aux ages extrèmes Dyspnée aux urgences N= 256 > 70 ans, moyenne 81+7 ans Berdagué et al., Am Heart J 2006;151:690- 8

Peptides natriurétiques et sujets agés Population : Age moyen = 85,5 ± 5,9 ans avec 62 % de femmes. Taux de peptides selon le diagnostic final : IC + n = 77 IC – n = 25 p BNP (pg/ml) 859 ± 932 140 ± 162 < 0,001 NT-proBNP (pg/ml) 6557 ± 6419 584 ± 637 Courbes ROC ROC Aire sous la courbe : pour le BNP : 0.88 pour le NT-proBNP : 0.95 Sensibilité BNP NT-proBNP Différence non significative ( p = 0.1) 1 - spécificité

Seuils chez les sujets agés BNP NT-proBNP Seuil optimal (pg/ml) 215 [Se 78%, Sp 84%] 1030 [Se 92.2%, Sp 84%]  Manque de performance : trop d’erreurs diagnostiques avec FN et FP.  Détermination de 2 seuils : BNP NT-proBNP Seuil inférieur (pg/ml) Se / VPN (%) 80 280 98.7 93.3 98 92.3 Seuil supérieur (pg/ml) Sp / VPP (%) 470 2100 96 97.6 98.3  Réduction du nombre d’erreurs : de 20 % à 2% pour le BNP et de 10 % à 2 % pour le NT-proBNP. MAIS zone grise de diagnostic incertain : 44 % des patients pour le BNP 27,5 % pour le NT-proBNP.

Pourcentage de Cockcroft <60 Pourcentage de patients ayant un DFG < 60 ml/min par âge et par sexe % Pourcentage de Cockcroft <60 80% 79% 70% 60% 64% 50% 48% 40% 30% 27% 30% 20% 11% 10% 2% 2% 5% 1% 10% 0% 1% 1% 3% 18-29 30-39 F 40-49 50-59 H 60-69 Age 70-75 Plus de 75

Cardio-Rénal interaction ICON Study (1256 pts dyspnée – 720 IVG) van Kimmenade RR et al., Journal American College of Cardiology Vol. 48, No. 8, 2006

BNP : valeur seuil en HD MALLAMACI F, KI, 2001

Ventricular dysfunction BNP seuil 38,9 pmol/l (136,5 pg/ml) BNP : valeur seuil en HD Ventricular dysfunction BNP seuil 38,9 pmol/l (136,5 pg/ml) MALLAMACI F, KI, 2001

La masse maigre influence les taux de peptide natriurétiques ! Dallas Heart Study, n=2971 pts Das SR et al., Circulation, 2005

Obésité et facteurs de risque n=206 patients, prise en charge Obésité Peter JVSt et al., Clinical Chemistry, 2006