Infection à VIH Physiopathologie et clinique Cours revu / 12 - 2008 Institut de Formation en Soins Infirmiers Janvier 2007 Dr Laurence BENTZ CISIH CHU de Nice

Structure du VIH

Structure du VIH Virus à ARN (rétrovirus) entouré d ’une enveloppe portant des glycoprotéines Le génome viral (molécule d ’ARN) contient l’information génétique

Les cellules cibles du VIH Caractérisées par la présence à leur surface, du récepteur CD4 où se fixe le virus

Physiopathologie de l’infection à VIH Infection dynamique = réplication virale CONSTANTE production continue de particules virales infection continue de nouvelles cellules CD4 Infection persistante = infection virale STABLE persistance des provirus dans les cellules CD4 mémoires production de cellules infectées latentes par division cellulaire Infection persistante lytique : mort des cellules infectées productrices diminution progressive et continue des CD4

Les cellules cibles du VIH Elles portent sur leur surface un récepteur CD4 où se fixe le virus Les lymphocytes CD4 : représentent plus de 90% des cellules infectées Les monocytes / macrophages : représentent 5à 7% des cellules infectées Rôle de cellules réservoirs et de cellules productrices

Les cellules cibles du VIH Les cellules dendritiques : rôle d ’un récepteur de surface, véritable « colle à virus » transport et transmission du virus à d ’autres cellules Rôle dans la dissémination des particules virales

Les cellules cibles du VIH Après pénétration dans les cellules, le virus s’intègre à leur matériel génétique Les macrophages joueraient un rôle de réservoir et de dissémination Après réplication dans la cellule, les virus s ’en échappent en détruisant la cellule hôte, puis en disséminant

Histoire naturelle de l ’infection à VIH Durée de la période asymptomatique : Moyenne de temps entre séroconversion et SIDA = 9 ans [6.5 - 13 ans](Cohorte de SF) Evolution linéaire de la progression en l’absence de traitement, fonction de : l ’âge lors de la contamination mode de contamination facteurs génétiques

Histoire naturelle de l ’infection à VIH Durée de la survie : Après le passage au SIDA et en l’absence de traitement, la plupart des patients décèdent dans les 2 ans Survie plus limitée lors des diagnostics tardifs

Histoire naturelle de l’infection à VIH Facteurs influençant la durée de la survie: Arrivée des antiprotéases en 1996 : ralentissement de la dégradation immunitaire, et baisse des infections opportunistes (IO) développement des préventions primaires des IO degré du déficit immunitaire (CD4 < 100 ++) exposition aux facteurs pathogènes (PCP, CMV, …) virulence de l’agent pathogène en cause (BK, pneumocoque)

Marqueurs pronostiques ++++ Niveau d’ARN viral plasmatique (CV) : indique l’ampleur de la réplication virale, indépendamment des autres marqueurs +++ Le nombre de CD4 indique l’étendue des dommages déjà effectués; la valeur prédictive augmente avec la baisse des CD4 ++ Phénotype de virulence (Souches type SI) + Manifestations cliniques : en général témoins de la progression du déficit immunitaire (candidose buccale, fièvre, amaigrissement…), mais valeur pronostique faible

Suivi virologique de l’infection à VIH

Diagnostic biologique de l’infection VIH Diagnostic sérologique : recherche d’anticorps spécifiques Détection d ’AG viraux circulants Détection de matériel génétique viral (plasma, cellules infectées)

Test de dépistage ELISA Principe de la détection des AC : test ELISA 3ème g. Réaction Ag/AC mise en évidence au spectrophotomètre Détection des AC contre les divers types de VIH-1 (groupes M, O) et VIH-2 Fenêtre séronégative de 3 semaines à 3 mois Puis apparition des AC : IgM, puis IgG Possibilité d ’utilisation de « tests rapides » Confirmation de positivité à faire systématiquement par un 2ème test

Test de dépistage de référence : le Western Blott Avec l’ ELISA : réactions faussement positives possibles Identification des AC dirigés contre les différentes protéines virales sous forme de bandes colorées WB + si : au moins 2 AC dirigés contre les protéines d ’enveloppe, et au moins 1 AC dirigé contre une protéine interne du virus Si recherche de séroconversion (primo-infection, par ex): pratique de la CV (+ à partir 13 ème j après contamination) pratique de l ’Ag p 24 ( + à partir 15 ème j…)

Clinique de l’infection à VIH

Catégorie A / Primo-infection symptomatique Survenue dans un délai de 1 à 6 semaines après contact contaminant Dans 50 à 70% des cas, tableau de syndrome mononucléosique non spécifique : fièvre adénopathies disséminées pharyngite érythémateuse rash cutané myalgies, arthralgies; diarrhée; céphalées; nausées

Catégorie A / lymphadénopathies généralisées persistantes Définition : Présence d’ au moins deux ADP extra-inguinales évoluant depuis plus de 6 mois, sans cause évidente Le plus souvent cervicales, de 1 à 2 cm, indolores Reflet de l’infection rapide des CD4 ganglionnaires Involution parallèle au déficit immunitaire

Classification de l’infection à VIH Catégorie B : symptomatique, sans A ni C : candidose oropharyngée leucoplasie chevelue de la langue fièvre > 38°5 ou diarrhée > 1 mois candidose vaginale dysplasie du col modérée ou grave, carcinome in situ zona récurrent, ou envahissant plus d ’un dermatome purpura thrombocytopénique idiopathique salpingite neuropathie périphérique

Stade C SIDA Pneumonie à pneumocystis carinii Toxoplasmose cérébrale Candidoses : bronchique, trachéale, pulmonaire, oesophagienne Infections à CMV (dont rétinite) Cryptococcose extrapulmonaire Sarcome de Kaposi Encéphalopathie dûe au VIH

Stade C SIDA (suite) Infection à Mycobactérium tuberculosis (qq soit site) Infections à autres mycobactéries, disséminée ou extra-pulmonaire LEMP Infections herpétiques : bronchique, pulmonaire, oesophagienne, ulcères > 1mois Lymphomes Syndrome cachectique dû au VIH

Pneumocystose pulmonaire Diminution de sa fréquence autour de 20% Survient dans presque la moitié des cas lorsque CD4< 200/mm3 ou 15% et en l’absence de chimioprophylaxie Clinique : Pneumonie alvéolaire de début progressif : fièvre parfois isolée, sueurs, perte de poids, toux sèche tenace et croissante, +/- dyspnée Auscultation pulmonaire souvent normale Evolution vers l’insuffisance respiratoire aiguë et le décès sans tt

Pneumocystose pulmonaire Diagnostic radiologique : RP : Infiltrat intersticiel fin réticulé, bilatéral et symétrique en général Aspect normal dans 5 à 10% des cas Scanner thoracique : image de lésions en « verrre dépoli » dans les deux champs Diagnostic par lavage broncho-alvéolaire après coloration spécifique des kystes

Pneumocystose pulmonaire Traitement prophylactique si CD4<200/mm3 ou 15% - Trimétoprime/Sulfamétoxazole (TMP/SMZ) 160/800 mg/j - Dapsone 100 mg/j Traitement curatif : - TMP(20 mg/kg) + SMZ (75mg.kg)/j 21 j, puis relais oral -Pentamidine IV (3 mg/kg)

Toxoplasmose cérébrale Encéphalite à Toxoplasma gondii Clinique : céphalée, +- fièvre, somnolence, épilepsie, crise convulsive avec déficit moteur (hémiplégie) Scanner : abcès souvent multiples + oedème péri-lésionnel Autres localisations : pulmonaire, rétinienne, cardiaque, disséminée Traitement : Sulfadiazine + pyrimétamine (Malocide) 6 semaines Prophylaxie secondaire : idem à 1/2 dose (également active sur la PCP)

Cryptococcose cérébrale Cryptococcus neoformans : champignon opportuniste (sol, déjections d’oiseaux). Contamination par voie aérienne. Diagnostic : par PL : coloration à l’encre de Chine Antigénémie cryptococcique sang et LCR+++ Clinique : méningite fébrile, voire encéphalite Autres localisations :cutanée, pulmonaire, hépatique Traitement total durant 8 semaines: amphotéricine B 0,7 mg/kg/j 10-15 j relais par fluconazole 400 mg/j 6 semaines + Proph 2aire 200 mg/j.

Objectifs et principes du traitement antirétroviral

Objectifs du tt antirétroviral Diminuer la mortalité et la morbidité, par la prévention et/ou la restauration du déficit immunitaire induit par l’infection à VIH Les tt ARV eux-mêmes exposent à une morbidité propre, notamment à moyen et long terme Traitement non recommandé si CD4 > 350/mm3 et/ ou > 20 % Objectifs du 1er tt : rendre la CVI dès le 1er mois, grâce à une trithérapie au minimum

Principes du tt antirétroviral La mise sous traitement est une décision individualisée Mise en balance des bénéfices escomptés et des risques encourus Pas d’éradication virale possible actuellement Les tt ARV bloquent la réplication virale, sans diminuer de façon importante le pool de cellules infectées latentes (réplication virale résiduelle, même avec CV plasmatique indétectable)

Principes du traitement antirétroviral Quand débuter un tt ? Chez les patients symptomatiques (stades B et C) ou avec CD4 < 200 Chez les patients asymptomatiques avec CD4 compris entre 200 et 350 avec tt spécifique si CV > 100 000 copies/ml Avec prise en compte de l’évolutivité immunovirologique

Quel traitement ? Décisions de mise sous traitement individualisées. Choix du traitement: efficacité intrinsèque nombre de prises,de comprimés effets indésirables interactions pharmacocinétiques Si CV >100 000 copies et/ou CD4< 200 : débuter le traitement par : 2 IN + IP boosté voire une quadrithérapie

L’utilisation au long cours des ARV induit souvent des effets indésirables : troubles métaboliques lipodystrophies diminution de la qualité de vie Conséquences : Pb d’observance thérapeutique développement de résistances virales

Il est recommandé de mettre en place des consultations d‘observance au sein des services: - Accès pour tous les patients - Particulièrement indiquées lors des 1ers mois suivant l’initiation du traitement - Permettent de reconnaître et gérer les effets indésirables - Améliorent la relation soignant / soigné