Comparaison des INNTI vs INNTI  ENCORE  EFV vs RPV –ECHO-THRIVE –STAR  EFV vs ETR –SENSE

Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 ECHO  Schéma de l’étude  Objectif –Non infériorité de RPV vs EFV à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse TLOVR (borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = - 12 %, puissance 95 %) RPV 25 mg QD + TDF/FTC QD EFV placebo EFV 600 mg QD + TDF/FTC QD RPV placebo Randomisation* 1 : 1 Double aveugle > 18 ans, naïfs d’ARV ARN VIH > c/ml Pas de restriction sur les CD4 DFGe > 50 ml/min Pas de R à TDF ou FTC, pas de mutations de résistance aux INNTI Pas d’infection VIH-2 * Randomisation stratifiée sur ARN VIH ( c/ml, c/ml ) à l’inclusion Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD n = 348 n = 346 S48 S96 RPV avec un repas, EFV à jeun le soir

RPV + TDF/FTC n = 346 EFV + TDF/FTC n = 344 Age moyen, ans36 Femmes23 %20 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane55 ARN VIH > à < c/ml38 %39 % HIV RNA > c/ml10 %14 % CD4/mm 3, médiane Sous-type B71 % Coinfection VHB / VHC3 % / 2 %6 % / 3 % Interruption avant S4850 (14,4 %)56 (16,3 %) Pour manque d’efficacitén = 23n = 6 Pour événement indésirablen = 8n = 28 Violation protocolen = 11n = 14 Non observancen = 1n = 2 Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients ECHO Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD

Augmentation moyenne CD4/mm 3 à S48 : – (RPV + TDF/FTC) vs – (EFV + TDF/FTC), p = 0,13 Réponse au traitement à S48 ITT-TLOVR avec censure des échecs non virologiques, ARN VIH < 50 c/ml : – RPV + TDF/FTC = 86 % – EFV + TDF/FTC = 94 % (différence : -7,9% [IC 95 % : -12,5 ; -3,3]) ECHO Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 ARN VIH < 50 c/ml % Différence ajustée par modèle de régression logistique (IC 95 %) = - 0,4 % (- 5,9 ; 5,2) Analyse principale Différence ajustée (IC 95 %) = 0,8 % (- 4,8 ; 6,5) ITT, TLOVRPer protocole, TLOVR RPV + TDF/FTC EFV + TDF/FTC 0 Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD

Réponse virologique à S48 par sous-groupes ECHO Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon ARN VIH à l’inclusion % RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTC % < c/ml c/ml> c/ml ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon le taux d’observance Observance > 95 % Observance < 95 % Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD

 Définition de l’échec virologique –Absence de suppression virologique : non obtention de 2 CV consécutives 0,5 log 10 c/ml au dessus du nadir –Rebond : obtention de 2 CV consécutives 50 c/ml  Critère pour évaluation de la résistance –Tous les échecs virologiques RPV + TDF/FTC, n = 346EFV + TDF/FTC, n = 344 Echec virologique45 (13 %)19 (6 %) Données de résistance à l’échec4013 Emergence de mutations aux INNTI268 Mutations les plus fréquentes E138K K101E Y181C K103N Emergence de mutations aux INTI284 Mutations les plus fréquentes M184V/I K65R Données de résistance à S48 ECHO Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD

RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTCp EI liés au traitement de grade > 255 (16 %)108 (31 %)< 0,0001 EI conduisant à l’interruption du traitement8 (2 %)27 (8 %)- EIG23 (7 %)31 (9 %) EI liés au traitement de grade > 2 chez > 2 % des patients dans 1 des groupes Vertiges423- Rêves anormaux ou cauchemar518- Insomnie510- Nausées38- Rash6260,0002  Evénements indésirables ECHO Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD

 Evénements indésirables d’intérêt, tout grade RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTCp EI neurologiques55 (16 %)126 (37 %)< 0,0001 Vertiges2285< 0,0001 Céphalées2215- Somnolence1221- Troubles de l’attention210- EI psychiatriques50 (15 %)86 (25 %)0,0006 Rêves anormaux et cauchemar32490,045 Insomnie1423 Dépression69 Anxiété28 Troubles du sommeil211 Rash12 (4 %)50 (15 %)< 0,0001 Grade 312 Arrêt du traitement à cause du rash13 Modification moyenne du QTcF, ms (IC 95 %)10,9 (9,0-12,8)12,0 (10,1-13,7) ECHO Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD

RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTCp Cholestérol total (mmol/l)0,03 (- 0,06 ; 0,11)0,63 (0,53 ; 0,73)< 0,0001 HDL cholestérol (mmol/l)0,07 (0,04 ; 0,10)0,24 (0,21 ; 0,27)< 0,0001 Rapport cholestérol total /HDL cholestérol- 0,14 (- 0,33 ; 0,05)- 0,24 (- 0,40 ; - 0,09)0,25 LDL cholestérol (mmol/l)- 0,04 (- 0,10 ; 0,03)0,31 (0,23 ; 0,39)< 0,0001 Triglycérides (mmol/l)- 0,10 (- 0,19 ; - 0,01)0,16 (- 0,07 ; 0,38)0,01  Modification moyenne (IC 95 %) des lipides à jeun de l’inclusion à S48 RPV + TDF/FTCEFV + TDF/FTC Anomalie chez > 2 % des patients dans un groupe34 (10 %)55 (16 %) Amylase pancréatique1116 ASAT812 Hypophosphatémie64 ALAT412 LDL cholestérol38 Triglycérides15 Cholestérol total16  Anomalies biologiques de grade 3-4 ECHO Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD

Molina JM. Lancet 2011;378:238:46 ECHO Etude ECHO : RPV + TDF/FTC QD vs EFV + TDF/FTC QD  Résumé des résultats à S48 –RPV QD est virologiquement non inférieur à EFV, en association à TDF/FTC –Le taux de réponse est inférieur dans le groupe RPV chez les patients avec la charge virale la plus élevée à l’inclusion –Les arrêts pour échec virologique sont plus élevés pour RPV, et ceux pour événement indésirable plus élevés pour EFV –Proportion d’échecs virologiques avec émergence de > 1 mutation de résistance aux INNTI : similaire dans les 2 groupes Les mutations les plus fréquentes avec RPV entrainent une résistance croisée aux autres INNTI Lors des échecs à EFV, la mutation la plus fréquente est la K103N, avec une sensibilité conservée de étravirine > 1 mutation de résistance aux INTI : plus élevée dans le groupe RPV –Profil de tolérance globalement plus favorable avec RPV que EFV : taux plus faible de Événement indésirable de grade 2-4 possiblement lié au traitement Rash Événements neurologiques et psychiatriques Elévation des lipides proathérogènes

Cohen CJ. Lancet 2011;378: THRIVE  Schéma de l’étude  Objectif –Non infériorité de RPV vs EFV à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse TLOVR (borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = - 12 %, puissance 95 %) RPV 25 mg QD + 2 INTI* EFV placebo EFV 600 mg QD + 2 INTI* RPV placebo Randomisation 1 : 1 Double aveugle > 18 ans, naïfs ARV ARN VIH > c/ml Pas de restriction sur les CD4 DFGe > 50 ml/min Pas de R aux INTI sélectionnés Pas de mutation de R aux INNTI Pas d’infection VIH-2 Randomisation stratifiée sur ARN VIH ( c/ml, c/ml) à l’inclusion Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI n = 340 S48S96 * Association INTI, en ouvert, sélectionnée par l’investigateur : ZDV + 3TC BID ou ABC + 3TC QD ou TDF + FTC QD

RPV + 2 INTI n = 340 EFV + 2 INTI n = 338 Age moyen, ans36 Femmes26 %28 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane55 ARN VIH > < c/ml35 %40 % ARN VIH > c/ml10 % CD4 /mm 3, médiane263 Sous-type B70 %65 % Coinfection VHB / VHC4 % / 5 %4 % / 6 % Association INTI sélectionnéen = 23n = 6 TDF + FTC60 % ZDV + 3TC30 % ABC + 3TC (HLA B57*01 négatif)10 % Interruption avant S4844 (12,9 %)56 (16,6 %) Pour manque d’efficacitén = 13n = 8 Pour événement indésirablen = 158n = 25 THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011;378: Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI

Réponse au traitement à S48 THRIVE ITT-TLOVR avec censure des échecs non virologiques, % ARN VIH < 50 c/ml : – RPV + 2 INTI = 91 % – EFV + 2 INTI = 94 % (différence : - 2,0 % [IC 95 % : - 6,3 ; 2,2]) Augmentation moyenne CD4/mm 3 à S48 : – (RPV + 2 INTI) vs – (EFV + 2 INTI), p = 0,09 Cohen CJ. Lancet 2011;378: RPV + 2 INTI EFV + 2 INTI ARN VIH < 50 c/ml % Différence ajustée par modèle de régression logistique (IC 95 %) = 3,5 % (- 1,7 ; 8,8) Différence ajustée (IC 95 %) = 3,7 % (- 1,9 ; 9,3) ITT, TLOVRPer protocole, TLOVR Analyse principale 0 Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI

Réponse virologique à S48 par sous-groupes ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon la CV à l’inclusion RPV + 2 INTIEFV + 2 INTI ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon le taux d’observance Cohen CJ. Lancet 2011;378: % THRIVE < c/ml c/ml> c/ml % Observance > 95 %Observance < 95 % 0 Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI

RPV + 2 INTI, n = 340EFV + 2 INTI, n = 338 Echec virologique27 (8 %)20 (6 %) Données de résistance à l’échec2215 Emergence de mutations aux INNTI137 Mutations les plus fréquentes E138K K101E K103N Emergence de mutations aux INTI145 Mutations les plus fréquentes M184V/I K65R THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011;378:  Définition de l’échec virologique –Absence de suppression virologique : non obtention de 2 CV consécutives 0,5 log 10 c/ml au dessus du nadir –Rebond : obtention de 2 CV consécutives 50 c/ml  Critère pour évaluation de la résistance –Tous les échecs virologiques Données de résistance à S48 Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI

RPV + 2 INTIEFV + 2 INTIp EI liés au traitement de grade > 254 (16 %)104 (31 %)< 0,0001 EI conduisant à l’interruption du traitement15 (4 %)25 (7 %)- EIG22 (7 %)24 (7 %) EI liés au traitement de grade > 2 chez > 2 % des patients dans 1 des groupes Insomnie76- Céphalées59- Nausées29- Vertiges020- Rash130< 0,0001  Evénements indésirables THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011;378: Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI

 Evénements indésirables d’intérêt, tout grade, n (%) RPV + 2 INTIEFV + 2 INTIp Evénements neurologiques62 (18 %)132 (39 %)< 0,0001 Vertiges10 %28 %< 0,0001 Céphalées6 %8 %< 0,0001 Somnolence4 %8 %- Troubles de l’attention1 %2 %- Evénements psychiatriques52 (15 %)69 (20 %)0,09 Rêves anormaux et cauchemars7 %11 %0,06 Insomnie6 %5 % Trouble du sommeil2 %3 % Rash9 (3 %)43 (13 %)< 0,0001 Grade 301 Interruption pour rash05 Modification moyenne du QTcF, ms (IC 95 %)12 (10,1-13,8)14,1 (12,3-16,0) THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011;378: Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI

RPV + 2 INTIEFV + 2 INTIp Cholestérol total (mmol/l)0,08 (- 0,01 ; 0,16)0,79 (0,69 ; 0,90)< 0,0001 HDL cholestérol (mmol/l)0,11 (0,08 ; 0,13)0,27 (0,24 ; 0,30)< 0,0001 Rapport cholestérol total/HDL cholestérol- 0,36 (-0,48 ; 0,25)- 0,28 (- 0,38 ; - 0,17)0,25 LDL cholestérol (mmol/l)- 0,02 (- 0,09 ; 0,05)0,44 (0,34 ; 0,53)< 0,0001 Triglycérides (mmol/l)- 0,07 (- 0,17 ; 0,04)0,14 (0,01 ; 0,26)< 0,0001  Modification moyenne (IC 95 %) des lipides à jeun entre l’inclusion et S48 RPV + 2 INTIEFV + 2 INTI Anomalie chez > 2 % des patients dans un des bras41 (12 %)63 (19 %) Amylase pancréatique3 % ALAT2 %3 % ASAT2 % LDL cholestérol1 %6 % Triglycérides< 1 %3 % Cholestérol total03 % THRIVE  Anomalies biologiques grade 3 et 4 Cohen CJ. Lancet 2011;378: Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI

 Résumé des résultats à S48 –RPV QD est virologiquement non inférieur à EFV, en association avec 2 INTI –Les taux de réponse semblent plus élevés dans le groupe RPV chez les patients avec les charges virales les plus basses à l’inclusion –Le schéma d’INTI n’avait pas d’effet significatif sur la réponse (limites : pas de randomisation, pas de stratification sur le choix des INTI) –Le taux d’arrêt pour événements indésirables ou autres raisons était plus faible pour RPV –Proportion d’échecs virologiques avec émergence de > 1 mutation aux INNTI : similaire dans les deux groupes, > 1 mutation aux INTI : plus élevée dans le groupe RPV –Profil de tolérance globalement plus favorable avec RPV que EFV : taux plus faible de Événement indésirable de grade 2-4 possiblement lié au traitement Rash Vertiges Elévation des lipides proathérogènes THRIVE Cohen CJ. Lancet 2011;378: Etude THRIVE : RPV + 2 INTI vs EFV + 2 INTI

Réponse à S96 Cohen CJ. AIDS 2013;27: ECHO-THRIVE Etudes ECHO & THRIVE : résultats à S96 * TDF/FTC = 80 %, ZDV/3TC = 15 %, ABC/3TC = 5 % ITT-TLOVR avec censure des échecs non virologiques, % ARN VIH < 50 c/ml : – RPV + 2 INTI = 85 % – EFV + 2 INTI = 91 % (différence : - 6,2 % [IC 95 % : - 9,9 ; - 2,5]) Interruption avant S96 (RPV vs EFV) – Pour raison virologique : 8 % vs 3 % – Pour événement indésirable : 4 % vs 9 % RPV + 2 INTI* EFV + 2 INTI* ARN VIH < 50 c/ml % Différence ajustée par modèle de régression logistique (IC 95 %) = - 0,4 % (- 4,6 ; 3,8) Différence ajustée (IC 95 %) = 0,4 % (- 4,0 ; 4,9) ITT, TLOVRPer protocole, TLOVR Analyse principale 0

Réponse virologique à S96 par sous-groupes ECHO-THRIVE ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon la CV à l’inclusion ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon le niveau d’observance Cohen CJ. AIDS 2013;27: % % < c/ml c/ml> c/mlObservance > 95 %Observance < 95 % RPV + 2 INTI EFV + 2 INTI 0 0 Etudes ECHO & THRIVE : résultats à S96

RPV + 2 INTI n = 340 EFV + 2 INTI n = 682 Echec virologique96 (14 %)52 (8 %) Rebond5234 Non suppression4418 Données de résistance à l’échec8642 Emergence mutations aux INNTI46 (53 %)20 (48 %) Mutations les plus fréquentes E138K K103N Emergence mutations aux INTI48 (56 %)11 (26 %) Mutations les plus fréquentes M184I M184V Données de résistance à S96  La majorité des échecs virologiques survenait dans les 48 premières semaines (76 % dans le groupe RPV et 69 % dans le groupe EFV) Cohen CJ. AIDS 2013;27: ; Rimsky L. JAIDS 2012;59:39-46 ; Rimsky L. AntivirTher 2013;18: ECHO-THRIVE  Le taux d’échecs virologiques et la fréquence d’émergence de mutations de résistance sur la TI étaient similaires dans les deux groupes pour les charges virales basses à l’inclusion, mais plus fréquentes dans le groupe RPV pour les charges virales élevées à l’inclusion Etudes ECHO & THRIVE : résultats à S96

RPV + 2 INTIEFV + 2 INTIp Evénement indésirable de grade ≥ 2116 (17 %)226 (33 %)< 0,0001 EI conduisant à l’arrêt du traitement28 (4 %)58 (9 %)- EIG65 (9 %)71 (10 %)- EI de grade > 2 chez > 10 % des patients dans un des groupes EI neurologique119 (17 %)259 (38 %)< 0,0001 Vertiges55 (8 %)182 (27 %)< 0,0001 EI psychiatrique107 (16 %)166 (24 %)< 0,0001 Rêves anormaux, cauchemars57 (8 %)90 (13 %)0,003 Rash29 (4 %)103 (15 %)< 0,0001 Anomalie biologique de grade (46 %)395 (58 %) LDL-cholestérol7 %18 % Cholestérol total7 %22 % ASAT / ALAT6 % / 6 %10 % / 11 %  Evénements indésirables et anomalies biologiques de grade 2-4 Cohen CJ. AIDS 2013;27: ECHO-THRIVE Etudes ECHO & THRIVE : résultats à S96