Du bon usage des antibiotiques en 2010 Anne Sheafe Miller 1909 - 1999 Dr. J-M Senterre Laboratoire de microbiologie GGA - Hygiène hospitalière CHR de la Citadelle - Liège

AB

La médecine en danger ?

Des progrès ?

Pression culturelle qualitative ? European Surveillance of Antimicrobial Consumption 11/2003

Quelles conséquences ?

Prévalence des Pneumocoques Pen. I/R en Europe (2006)

Prévalence MRSA en Europe (2006)

Les nouveaux conquérants: Pneumocoque - clones 23F Finland France BM4200 1978 ? Spain Cleveland South Korea Tennessee Mexico Taiwan Hong Kong Thailand Philippines An example of a highly successful clone This Spanish clone ‘conquered’ the world Colombia Malaysia Singapore Brazil Chile South Africa Uruguay Argentina

Pénicilline, années 40…

Nouvelles cibles des antibiotiques ?

Problème des résistances Clinique Une bactérie est résistante si même la dose la plus élevée d’antibiotique que l’on puisse donner a très peu de chance d’être efficace Microbiologique Une bactérie est résistante si elle possède un mécanisme de résistance phénotypique ou génotypique démontré Une résistance microbiologique n’implique pas nécessairement un échec thérapeutique. La résistance microbiologique n’est pas nécessairement exprimée par la bactérie.

Origine des résistances Environnement Actinomyces Les mécanismes existaient avant l’utilisation des AB Naturelle Bacilles gram négatifs et macrolides Acquise Chromosomique Plasmidique Transposon De nombreuses familles d’antibiotiques sont constituées de dérivés d’une molécule naturelle produite par certaines bactéries. Des bactéries possèdent des mécanismes de résistance qui les protègent de ces antibiotiques. La résistance naturelle est propre à un genre ou une espèce bactérienne; elle est constante dans le temps. Les résistances acquises sont les plus redoutables. En dehors des résistances chromosomiques, elles sont inconstamment transmissibles à la descendance. Les plasmides sont des petites unités indépendantes d’ADN circulaire. Les transposons ou « gènes sauteurs » sont des fragments d’ADN capables de s’intégrer dans les plasmides ou le chromosome bactérien. Les uns et les autres peuvent contenir plusieurs mécanismes de résistance à différentes familles d’antibiotiques.

Probabilité de sélection de R Propriétés intrinsèques de l’AB Mauvaise activité sur la souche concernée Sous dosage de l’AB dose / absorption / diffusion / compliance Durée courte / longue d’administration de l’AB Three day versus five day treatment with amoxicillin for non-severe pneumonia in young children: a multicentre randomised controlled trial. Agarwal G and al. BMJ MARS 2004 (2188 children aged 2-59 months) Efficacité diminuée du système immunitaire

Probabilité de sélection de R Grande taille de la population bactérienne Pression de sélection antérieure Utilisation récente d’AB (même différents) Il faut autant que possible réduire la taille de l’inoculum bactérien, en vidant un abcès par exemple. On sélectionnera beaucoup plus rapidement des germes résistants chez des patients qui ont pris des antibiotiques dans les mois qui précédent. Ce risque est plus grand s’ils ont séjourné en milieu hospitalier. Il est impératif de respecter les doses prescrites, les conditions et la fréquence d’administration des antibiotiques. Il faut insister sur la compliance: après 7 jours 50% des patients ne respectent plus les recommandations. Il faut veiller à utiliser l’antibiotique le plus efficace et avec le spectre le plus étroit possible sur le germe présumé. Dans la plupart des cas une antibiothérapie de plus de 10 jours ne se justifie pas.

Ce qu’il faut connaître pour être efficace Quel est le pathogène le plus probable Quels sont ses mécanismes de résistance Quel est l’épidémiologie locale de ces résistances Quels sont les antibiotiques de choix A quelles doses et combien de temps faut-il les prescrire

Autres (IPTM incluses) Près de 7 millions de prescriptions d’antibiotiques en 2007 Les infections des voies respiratoires supérieures sont les principaux diagnostics. Infections génitales Infections gastro-intestinales Infections urinaires 208.256 494.995 166.231 Autres (IPTM incluses) 1.149.388 Infections des voies respiratoires inférieures 71 % Infections des voies respiratoires supérieures 2.014.108 2.965.274 IMS / IMB oral solid Mat juin 2007

Infections des voies respiratoires Pari bactériologique Virus Streptocoque pyogenes (angine) Streptocoque pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis (Staph. Aureus, Entérobactéries) Mycoplasma pneumoniae (Fréquence variable) Chlamydia pneumoniae (Rarement sévère) (Legionella pneumophila) Comment mieux utiliser les antibiotiques? Prenons l’exemple des infections ORL et des voies respiratoires, qui représentent la première indication de prescription d’antibiotiques en Belgique. Il faut d’abord réfléchir sur le germe le plus probable.

% des enfants colonisés Rappel: Portage de pathogènes potentiels chez les enfants de 3 mois à 3 ans P < 0.001 pour tous % des enfants colonisés Varon et al, Clin Infect Dis 2000; 31:477 - 81

Antibiogramme et résistance Concentration Minimale Inhibitrice CMI ( MIC ) La CMI est la concentration d'antibiotique qui entraîne une inhibition suffisante de la croissance in vitro dans des conditions standardisées pour être efficace in vivo. La CMI donne une prédiction de l'efficacité thérapeutique d’un antibiotique  

Antibiogramme et CMI I R S Une molécule de référence testée Déduction des R croisées Pas de notion du niveau de R Catégories S, I, R S: probabilité de succès I: succès imprévisible R: probabilité d’échec I R S Les breakpoints ou seuils sont définis sur des bases microbiologiques pharmacologiques et cliniques pour chaque molécule et pour les différentes espèces de bactéries. La Concentration Moyenne Inhibitrice (CMI ou MIC) est déterminée pour la souche responsable de l’infection et celle-ci est classée en Sensible, Intermédiaire ou Résistante pour l’antibiotique étudié. Ces résultats donnent des probabilités de succès ou d’échec thérapeutique. Pour beaucoup d’antibiotiques la sensibilité ou la résistance est déduite du comportement de la souche par rapport à une molécule de référence qui n’a pas toujours les même propriétés pharmacologiques. Le microbiologiste interprète l’ensemble des résultats de l’antibiogramme pour déduire des résistances croisées qui ne sont pas mises en évidence in vitro. Les Concentrations Moyennes Inhibitrices ne sont pas renseignées et vous ne connaissez donc pas le niveau de résistance. Les breakpoints: définis sur des bases microbiologiques pharmacologiques et cliniques pour chaque molécule et pour les différentes espèces de bactéries

Mal de gorge aigu Les antibiotiques ne sont en général pas indiqués pour un mal de gorge sauf en cas de : 1) patients à risque (cancéreux, antécédents de RAA, …) 2) patients fort affectés avec altération de l’état général, troubles de la déglutition 3) épidémie à streptocoque dans une communauté fermée. En cas de récidives fréquentes (≥ 5 par an, 2 ans de suite) une tonsillectomie est recommandée. Choix de l’antibiotique En première intention : (level IV, grade C) - phénoxyméthylpénicilline Enfant : 50 000 UI/kg par jour en 3 à 4 prises pendant 7j Adulte : 3 000 000 UI par jour en 3 prises pendant 7j - clométocilline Adulte : 1,5 g par jour en 3 prises pendant 5-7j1 En cas d’allergie à la pénicilline non IgE médiée : (level IV, grade C) - céfadroxil Enfant : 30 mg/kg par jour en 2 à 3 prises pendant 7j Adulte : 1-4 g par jour en 2 à 3 prises pendant 7j - céfalexine Adulte : 1-4 g par jour en 3 à 4 prises pendant 7j - céfatrizine Adulte : 1-1,5 g par jour en 2 à 3 prises pendant 7j En cas d’allergie de type I à la pénicilline : (level IV, grade C) - clarithromycine Enfant : 15 mg/kg par jour en 2 prises pendant 7j Adulte : 500-1 000 mg par jour en 2 prises pendant 7j - azithromycine Enfant : 10 mg/kg le premier jour, ensuite 5 mg/kg par jour pendant 4j Adulte : 500 mg par jour pendant 3j - roxithromycine Adulte : 300 mg par jour en 2 prises pendant 7j Les membres du comité d’accompagnement estiment qu’un traitement d’une durée de 5 jours peut être envisagé, ce qui permet de ne devoir utiliser qu’un seul conditionnement. Addendum : préparation magistrale à base de phénoxyméthylpénicilline Sirop (200 000 UI/ml) pour adultes R / Phénoxyméthylpénicilline potassique 21 millions UI (= 13,73 g) Arôme de banane ou vanilline 100 mg Sacharinate sodique 10 mg Aqua conservans 50 ml Solution de sorbitol (70%) non cristallisable ad 105 ml S / 3 x 5 ml par jour Sirop (50 000 UI/ml) pour enfants R / Phénoxyméthylpénicilline potassique 5 millions UI (= 3,27 g) Solution de sorbitol (70%) non cristallisable ad 100 ml S / 50 000 UI/kg par jour en 4 prises

Epidémiologie Belge de la R du Streptocoque pyogenes Pénicillines Pas de résistance Macrolides +/- 3.5% de résistance (2006) Il faut ensuite connaître l’épidémiologie locale des mécanismes de résistance. En Belgique, pour le streptocoque bêta hémolytique du groupe A le mécanisme de résistance principal aux macrolides est l’efflux. Face à cette résistance de bas niveau, les néomacrolides tels que l’azithromycine restent la plupart du temps efficaces de par leurs propriétés pharmacologiques.

Pharyngite 2.2 Mio Packs (29% of total AB Oral Solid ) Source : IMS LMPB – IMB 2004

Observance des guidelines

Epidémiologie Belge de la R Haemophilus influenzae Bêta-lactamines ~ 16% de bêta-lactamases ~ 3% R autres Macrolides / kétolides Modérément sensibles Moraxella catarrhalis Bêta-lactamines 75% de bêta-lactamases Macrolides / kétolides Sensibles Bactéries atypiques R -> bêta-lactamines S -> macrolides, tétracyclines, Fquinolones La résistance d’Haemophilus influenzae et de Moraxella catarrhalis par production de bêta-lactamases peut être contournée par l’emploi d’amoxicilline + acide clavulanique ou de céphalosporines de 2e génération. La sensibilité d’Haemophilus influenzae aux macrolides est techniquement difficile à évaluer. L’azithromycine est la plus efficace in vitro. Les macrolides sont efficaces sur Moraxella catarrhalis et sont des antibiotiques de choix pour les bactéries atypiques telles que Mycoplasma pneumoniae et Chlamydia pneumoniae.

Unit of Antibiotic Research Institute of Public Health Evolution of Resistance in Streptococcus pneumoniae in Belgium: 1995 - 2008 Vanhoof, R. Unit of Antibiotic Research Institute of Public Health Brussels - Belgium

Evolution of MIC Distributions: Penicillin Pneumocoque

Resistance rates (%): -lactams

Resistance rates (%): -lactams Antibiotic 1995 1997 1999 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008 PEN 12.5 12.3 16.1 21.0 15.0 14.7 15.2 12.8 12.1 11.6 AMX/C 0 0 1.0 1.6 2.6 1.2 0.9 0.5 0.2 0 CRX 9.1 9.9 15.1 16.9 13.6 12.7 11.9 10.7 9.4 9.2 CTX 6.2 7.6 12.7 7.3 4.9 6.2 3.1 2.1 1.9 2.0

Fluoroquinolones 0.015 0.12 1-2 0.5 0.5-8 0.03 1 S. pneu – Peni S Legionella spp. 1-2 C. pneumoniae 0.5 0.5-8 M. pneumoniae M. catarrhalis Bla + and - 0.03 H. influenzae Bla + and - 1 S. pneu - Peni I or R S. pneu – Peni S moxi MIC90 levo MIC90 Cipro MIC90 Blondeau, Miravitlis, Fuchs, Adis, Verhaegen

Resistance rates (%): Fluoroquinolones Antibiotic 1995 1997 1999 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008 CIP 7.7 13.5 15.0 10.2 13.8 9.0 7.3 8.6 3.9 5.1 LEV 0 1.2 1.8 2.7 3.3 2.8 0.6 0.5 0.9 0.7 MOX 0 0 0 0.3 0.6 0.2 0.2 0 0.2 0.4 OFL 7.7 16.6 15.0 10.2 13.5 9.0 7.3 8.4 3.6 5.1

Compilation of FQ susceptibility: 1995-2008 MOX LEV CIP OFL

50 % des souches ont une CMI > 1 µg/ml

Streptocoque pneumoniae et moxifloxacine 1995 à 2008 % cumulatif de la susceptibilité MOX (1995-2008) 120 R 100 S 1995 80 1997 1999 % 60 2001 2003 40 2004 2005 20 2006 2007 0,008 0,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 Prof. R. Vanhoof : mise à jour 2008

Resistance rates (%): MLS + TET Antibiotic 1995 1997 1999 2001 2003 2004 2005 2006 2007 2008 ERY 21.6 31.4 36.1 30.3 26.1 24.8 29.9 37.7 31.7 29.7 TEL NT NT NT NT 0.8 0.2 0 0 0 0 TET 27.3 31.1 22.9 38.5 32.3 22.2 26.4 25.4 22.8 21.9

Erythromycin Resistance rates: Children vs Adults *0.05P>0.02; **0.02>P>0.01; ***0.01>P>0.001; ****P<0.001

Epidemiological survey of susceptibility to macrolides (CLR, TEL), in a Belgian collection of CAP isolates of Streptococcus pneumoniae UCL - ECCMID 2008

Pharmacologies des AB L’impact des propriétés pharmacologiques des antibiotiques est de plus en plus pris en compte pour évaluer l’efficacité des antibiotiques. Après la prise d’une dose d’antibiotique: Le « Peak » est la concentration maximale atteinte. L’«AUC » ou aire sous la courbe représente l’évolution dans le temps de la concentration d’antibiotique. Ces données peuvent être rapportées à la CMI pour déduire le comportement de la bactérie vis à vis de l’antibiotique.

Pharmacologies des AB Temps > CMI AUC24/CMI 25-125 40-50% [AB] [AB] Pic /CMI [AB] [AB] Temps Temps Craig W. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters: Rationale for Antibacterial Dosing of Mice and Men. Clin Infect Dis. 1998; 26:1-12

AB temps dépendants

En pratique: Optimalisation du dosage pour l’amoxicilline pour SP 3X/day 80 60 2X/day Temps > CMI (%) MIC = 1 mg/l 40 1X/day 20 500 1000 1500 2000 Dose unitaire / mg

AUGMENTIN SR 30 25 Amoxicillin 2000 mg b.i.d. (all immediate release) 20 AUGMENTIN SR 2000/125 mg b.i.d. (1125 mg immediate release + 875 mg sustained release amoxicillin) Serum concentration (mg/L) 15 10 49% PK/PD: Sustained-release technology enhances PK vs. conventional dosing Only the novel sustained-release technology of AUGMENTIN SR allows the increase in T>MIC, leading to increased bacterial eradication. An increase in immediate-release amoxicillin to 2000 mg increases the initial serum concentration, but does not extend the bacterial killing time sufficiently to ensure maximal bacterial killing of resistant strains. It is the novel sustained-release design of AUGMENTIN SR that extends the time of therapeutic activity for amoxicillin to cover these strains. 5 4 mg/L 35% 2 4 6 8 10 12 Time (h) 1Kaye CM, Allen A, Perry S, et al. Clin Ther 2001; 23: 578–584.

T>MIC for adult amoxicillin/clavulanate formulations Clive Kay, personal communication

Co-trimoxazole Difficile à tester Pneumocoque: 28% de R R à d’autres AB souvent associée Bactériostatique Effets secondaires (rash, anémie macro.,..) => pas dans infection sévère Si utilisé: 8/40 mg/kg/jr en 2 prises

En résumé

Recommandations

Traitement de la pneumonie (IDAB 2005 – BAPCOP 2008) Sans facteur de co-morbidité amoxi 3 x 1 gr /jr Si allergie non IgE cefuroxime 3 x 500 mg /jr Si échec après 3 jours ou si allergie IgE + macrolide ou moxifloxacine1x400 mg/jr kétolide 1x800 mg/jr Difficilement recommandable en 2008 <- Difficilement recommandable en 2008

Traitement de la pneumonie (IDAB 2005 – BAPCOP 2008) Avec co-morbidité (> 60 ans, BPCO, I rénale, diabète, patho card ou hépatique, hospi dans l ’année, éthylisme, malnutrition,…) amoxi-clav 2 x 2000/125 ou 3 x 875 mg /jr cefuroxime 3 x 500 mg /jr Si échec après 3 jours ou si allergie IgE moxifloxacine 1x400 mg/jr ou + macrolide <- Difficilement recommandable en 2008

BPCO : récidive d’exacerbations et fonction pulmonaire Ulrich M. et al., Klinik & Forschung 8 (Suppl.2/2002), page 34-35

Antibiothérapie et EA BPCO

Traitement de l’exacerbation aiguë chez le patient BPCO (IDAB 2008) Amoxi-clav 2 x 2000/125 ou 3 x 875 mg /jr (BAPCOP: Amoxicilline) Moxifloxacine 1x400 mg/jr Si intolerance ou allergie aux ß-lactamines

IDAB 2008 Alterner entre amoxi-clav et moxifloxacine Si exacerbations fréquentes (≥ 3 l’année précédente)

Pouquoi la moxifloxacine en deuxième ligne ? Contre: Au moins aussi efficace que ß-lactamines (Bactéricidie plus rapide) Facilité d’utilisation Bonne tolérance générale Pour: Coût Risque de développement de résistances E2

Les frais plus élevés inhérents à l’achat des fluoroquinolones semblent être compensés par moins d’erreurs thérapeutiques, des intervalles plus longs entre les exacerbations et des frais d’hospitalisation moindres.

« Traiter à bon escient, vite et fort » Paul Ehrlich 1913 Pneumonie: ↓ mortalité à 30 jours si traitement < 8 h UK - 30% + 50% Price DB, et al. Community-acqired pneumonia mortality: a potential link to antibiotic prescribing trends in general practice. Respiratory Medicine 2004; 98: 17–24. Retrospective analysis of aggregated data for pneumonia mortality, influenza incidence and prescribing data over 12 week winter periods between 1993/4 and 1999/2000. Winter antibiotic prescribing showed a 30% decrease from 1995/6. Over the same period there was a 51% increase in winter excess pneumonis deaths adjusted for influenza incidence. The incidence of influenza alone had a significant association with pneumonia mortality. Reduction in antibiotic prescribing had a small but statistically significant association with mortality. Price DB, et al. Respiratory Medicine 2004, 98: 17-24