Protocole de recherche : conception, rédaction, mise en œuvre Dr JL FAILLIE Centre régional de pharmacovigilance du Languedoc Roussillon CHRU Montpellier Avril 2012

PLAN Conception d’une étude clinique Schéma général d’une étude clinique Définir l’objectif principal Recherche bibliographique Choix du type d’étude Rédaction du protocole de recherche Généralités Caractéristiques Obligations réglementaires Contenu Mise en œuvre Exemple

Schéma général d’une étude clinique Concevoir l’étude idée de recherche Comparer à la bibliographie Déterminer l’objectif principal  conception de l'étude Déterminer le schéma d'étude Vérifier la faisabilité Ecrire le protocole 

Schéma général d’une étude clinique Réaliser l’étude préparation de l'étude Développer les procédures de l'étude Respect de la réglementation Formation des équipes  réalisation de l'étude Inclure les patients Réaliser le suivi Saisir et gérer les données  analyse des données Geler la base de données Générer les données à analyser Analyser les données Interpréter les résultats 

Schéma général d’une étude clinique Valoriser l’étude rapport final Synthèse des résultats Comparer à la bibliographie  valorisation des résultats Ecrire les publications Soumettre les brevets 

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Définir l’objectif principal De l‘idée de recherche à l’objectif principal primaire Recherche bibliographique Analyse critique des publications sélectionnées Précision de l'idée Étude de l'état de l'art  Argumenter le rationnel en terme de santé publique lacunes des connaissances en termes d'originalité, d'utilité (retombées pratiques)… idée de recherche  question de recherche Formalisation de la question en terme d'objectifs (objet de l’étude, population cible, intervention, critère de jugement) = OBJECTIF PRINCIPAL 

Recherche bibliographique Faire une revue de la littérature sur la question étudiée afin de : Justifier la réalisation de l’étude Connaitre l’état actuel des connaissances Juger de la pertinence de la question Mettre en évidence des lacunes dans la littérature Comparer les résultats obtenus à la « littérature »

Recherche bibliographique Moyens : Bibliothèques Universités (thèses…) Service hospitalier ORS (observatoire régional de la santé)… Sites internet (HAS, CCLIN, moteur de recherche généraliste…) Banques de données en ligne : Banque de Données en Santé Publique http://www.bdsp.ehesp.fr/Base/ Bases de l’Institut National d’Information Scientifique et Technique (Inist-CNRS) http://cat.inist.fr/ Pubmed / Medline +++

Recherche bibliographique avec Pubmed Site : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ Développé par le National Center for Biotechnology Information (NCBI) Hébergé par la bibliothèque nationale de médecine américaine du National Institute of Health. Pubmed = moteur de recherche gratuit Medline = base de données en ligne Rassemble des citations et des résumés (abstracts) d'articles de recherche biomédicale. Base de données de référence pour les sciences biomédicales. 500 000 nouveaux articles chaque année En février 2011, 20,7 millions d’articles, 11,7 millions avec abstract, 3,2 millions en free full-text. Tutoriels : http://www.nlm.nih.gov/bsd/disted/pubmed.html

MyNCBI : Compte personnel gratuit avec enregistrement de recherches / Alertes Domaines de recherche : Pubmed auteurs journaux MeSH PMC (free full text) Advanced Search - Limites de la recherche : champ (ex. : all, author, MeSH …) type de publications âge, sexe, homme vs animal dates (publication ou référencement) langue thème (ex. : AIDS, cancer, histoire…) Modification de la liste (display settings): nombre de références par pages format d’affichage (titre, abstract…) tri (sort) : par auteur par date par journal

Lien vers full text (payant ou accès réservé) Clipboard (Send to clipboard): = presse-papiers enregistrement temporaire des références une ou plusieurs requêtes possibilité de : tri export impression Articles reliés à la question recherchée

Recherche bibliographique avec Pubmed Opérateurs booléens : Espace = AND par défaut AND ( ou +), OR, NOT (ou -) combinaisons : ( ) Syntaxe : troncature (tox* : recherche tous les mots commençant par tox ) synonymes auto (vitamin H = biotin) chaînes de mots : auto (fever of unknowm origin) ou « … » Tags : ‘ terme [tag] ’ [au] : auteur , [1au] : premier auteur [dp] : date de publication (yyyy:yyyy) [ti] : dans le titre [tiab] : dans le titre ou l’abstract …

Recherche bibliographique avec Pubmed La méthodologie de recherche sur pubmed est l’association de mots-clés. Mots clés : MeSH (Medical Subjects Headings) thésaurus de mots clés mise à jour annuelle par la NLM pour standardiser les requêtes en anglais ! Traduction : CISMEF http://pts.chu-rouen.fr/recherche.html

Recherche bibliographique Faire une recherche bibliographique large : Pubmed avec et sans MeSH Pubmed – Related citations Moteurs de recherche généralistes (http://scholar.google.fr/) Examiner les références bibliographiques des articles trouvés …

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Choix du type d’étude Intervention ou contrôle de l’exposition Non Oui Études observationnelles Études expérimentales Études descriptives Fréquence et répartition d’un état de santé Études analytiques / étiologiques Recherche de facteurs de risque / facteurs pronostiques Études d’évaluation de procédures : - diagnostiques : Études diagnostiques Enquêtes   de prévalence Transversales uniques ou répétées Enquêtes cas-témoins Retrospectives - thérapeutiques : Essais thérapeutiques Enquêtes de cohorte exposés – non exposés - Historique/rétrospectives - Historico-prospectives - Prospectives Enquêtes d’incidence (cohorte descriptive) Longitudinales - d’intervention en santé publique : Études avant/après Études ici/ailleurs

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Rédaction du protocole - Généralités Toute étude repose sur un protocole écrit qui décrit précisément : la justification de l’étude la question étudiée et les objectifs de l’étude le choix du schéma d’étude (type d’étude) la population étudiée (critères de sélection) les procédures réalisée (traitements, diagnostics…) les critères de jugement et de leur mesure les modalités du tirage au sort, de la randomisation le calcul du nombre de sujets nécessaires l'organisation, la mise en place, la surveillance le recueil et de la méthode d'analyse statistique des données

Rédaction du protocole - Généralités Définir et conduire des études sans les ressources et les compétences scientifiques nécessaires doit être considéré comme non éthique Un mauvais protocole n’est pas éthique  Le protocole de recherche doit respecter les Bonnes Pratiques Cliniques (Dir 2001/20/CE art.1., GCP-E6) : ensemble d’exigences de qualité dans les domaines éthique et scientifique, reconnues au plan international, devant être respectées lors de la conception, la mise en place, le recueil des données et l’expression de leurs résultats afin de garantir : que les droits et la sécurité des personnes se prêtant à l’essai ainsi que la confidentialité des informations qui les concernent sont protégés que les données sont intègres, authentiques et vérifiables http://www.ich.org/

Rédaction du protocole – Généralités Rédigé avant le début de l’étude Instrument pour justifier le projet dans le cadre : de l’obtention des moyens financiers des autorisations réglementaires nécessaires (CPP, CNIL,….) Document de référence pour tous ceux qui participent à la réalisation de l'étude Doit être accessible à toutes les personnes concernées par l’étude, notamment les personnes qui seront inclus dans celle-ci 25 25

Rédaction du protocole – Caractéristiques Les impératifs : Doit comprendre tous les éléments nécessaires à la compréhension et à la réalisation de l’étude Pas de modèle standard (différents types d’études)  adaptation à la question posée Des points clés à faire figurer dans tout protocole 26

Rédaction du protocole – Caractéristiques Doit être détaillé Doit préciser le but de l'étude, et les questions auxquelles elle doit apporter des réponses Doit montrer que l'investigateur connaît la littérature scientifique sur le sujet Devrait inclure des éléments portant sur les délais de réalisation, les publications et la liste des auteurs Propriété intellectuelle des chercheurs = document confidentiel pour ceux qui le lisent ou qui l'évaluent. Point 2 - En épidémiologie, études d’observation soumises à biais (KT, cohortes rétrospectives), la connaissance des questions précises par les participants à l’étude peut porter préjudice à l’objectivité des réponses car dévoiler toutes les hypothèses peut biaiser l’investigation quand à la fois l’exposition et les événements de santé sont connus des répondants. Quand le chercheur propose une information sélective, une autorité morale appropriée doit revoir le protocole. 27 27

Rédaction du protocole – Obligations réglementaires Etudes observationnelles « pures » : (= aucune procédure « invasive » pour les sujets) Soumises à l’autorisation de la CNIL (Commission Nationale Informatique et Libertés) – loi de 1978 Données Anonymes ou indirectement anonymes Accès sécurisé aux données Conservation limitée dans le temps Les personnes doivent être informés et leurs droits d’accès doivent être clairement signalés Comme la CNIL n’est pas compétente pour statuer sur la pertinence du recueil des données en matière médicale, il faut obtenir au préalable l’avis favorable du CCTIRS (Comité Consultatif pour le Traitement de l’Information pour la Recherche en Santé)

Rédaction du protocole – Obligations réglementaires Recherche clinique biomédicale: (= possibilité d’un risque pour le sujet) CCTIRS CNIL Autorisation du CPP (Comité de Protection des Personnes) : s'assurer que le projet respecte les mesures médicales, éthiques et juridiques visant à assurer la protection des personnes qui participeront à cette recherche. composé de médecins, méthodologistes, pharmaciens , infirmiers , psychologues, juristes , représentants d'associations patients ou d'usagers du système de santé et personnes qualifié en matière d'éthique et dans le domaine social.

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Rédaction du protocole – Contenu général IDENTIFICATION JUSTIFICATION / OBJECTIFS METHODES : TYPE D’ETUDE POPULATION CRITERES DE JUGEMENT RECUEIL DES DONNEES NSN-ANALYSE STATISTIQUE REALISATION PRATIQUE DE L’ETUDE 31

Rédaction du protocole – Identification Un titre décrivant l’objet de l’étude L’identité et les fonctions du responsable de l'étude et des autres membres de l’équipe chargée de l'étude. L’identité et les fonctions de la personne responsable de la mise en œuvre du traitement automatisé des données et les catégories de personnes qui mettront en œuvre ce traitement ainsi que celles qui auront accès aux données, y compris, lors des procédures de contrôle de qualité (mentions légales CNIL) Mention des conflits d’intérêt potentiels et de leur compatibilité avec le respect des BPC L’identité du/des financeur(s) de l’étude et la justification de son/leur implication financière Un résumé exposant les objectifs de l'étude, les principaux éléments de la méthodologie et de la stratégie d'analyse statistique 32

Rédaction du protocole – Justification Justification par une revue complète de la littérature pertinente avec référencement bibliographique, en détaillant : le contexte, l’état actuel des connaissances le caractère pertinent de l'étude les hypothèses de la recherche et résultats attendus la justification de la méthodologie et des modalité de l’intervention la description de la population à étudier les bénéfices et les risques prévisibles et connus pour les personnes les problèmes méthodologiques à prendre en considération ou méritant un examen particulier.

Rédaction du protocole – Objectifs Objectif principal : unique, identifié sans ambiguïté, précisant : L’objet de l’étude : Evaluation d'une procédure diagnostique, thérapeutique, de dépistage Estimation d'un pronostic, d’une incidence, d’une prévalence Mise en évidence de facteurs de risque Evaluation des pratiques professionnelles Evaluation médico-économique La population d’étude L’intervention Le critère de jugement principal Objectifs secondaires : facultatifs , doivent être clairement identifiés

Rédaction du protocole – Plan expérimental Type d’étude Essai de phase II Essai contrôlé randomisé de phase III Etude de cohorte descriptive Etude de cohorte exposé/non exposé pro ou retrospective Etude cas-témoin Etude transversale ou enquête de prévalence Caractéristiques Mono ou multicentrique Nombre de groupes comparés, groupes parallèles, cross over, cluster… En ouvert, aveugle, double aveugle Si l’étude est une étude pilote: Pourquoi? Perspectives Critères en fonction desquels il sera décidé d’entreprendre une étude en grandeur réelle à l’issue de l’étude pilote

Rédaction du protocole – Population Définition des populations cible et source Cible: à laquelle on veut extrapoler Source: d’où l’échantillon sera extrait Nature, caractéristiques géographiques, socio démographique…. Définition de l’échantillon/population d’étude Critères d’inclusion et de non inclusion Modalités de randomisation, d’appariement le cas échéant Prévoir l'attitude à adopter vis à vis des inclus à tort, des arrêts prématuré, des écarts au protocole, des perdus de vue. motifs de non respect du protocole procédure de relance et de recherche de l'information  Etape capitale pour éviter les biais

Rédaction du protocole – Critères de jugement Principal : Dans l’idéal : unique, clinique, objectif, fiable, reproductible Description précise ainsi que sa méthode de recueil: Avec quel outil? Quelle technique de mesure? Par qui? À quel moment? Mesure répétée dans le temps? En aveugle/insu ? Secondaires: Peuvent corroborer le CJ principal Ou répondre à des objectifs secondaires propres Cofacteurs, facteurs de confusion pour ajuster ou apparier

Rédaction du protocole – Intervention (essais) Descriptions des procédures expérimentales Ex : évaluation d’un médicament : Traitements expérimentaux Administration / Posologie Médicaments et traitements autorisés et interdits dans le cadre du protocole Méthodes de suivi de l’observance au traitement

Rédaction du protocole – Planning et surveillance Planning : début de l'étude, durée prévisible de l'inclusion, durée du suivi : durée totale de l'étude. Détails des visites et examens prévus : Visite de pré-inclusion (Vpré) Visite d’inclusion (Vinc) Visite de suivie (Vs) La visite de fin de recherche (Vfin)

Rédaction du protocole – Méthodologie statistique Analyse statistique Type d’analyse à effectuer Détails et justification des méthodes statistiques adéquates Calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN) Calculé sur le critère de jugement principal pour répondre à l’objectif principal d’autant plus élevé que la différence attendue est faible, que la variabilité du critère de jugement est forte et que les risques d’erreur consentis  et  sont plus faibles. Difficile si manque d’informations préalables (étude pilotes)

Rédaction du protocole – Logistique Gestion des patients Recrutement des patients Circuit des patients Transports des patients Modalités de surveillance des personnes Gestion médico-technique Circuit pharmaceutique Analyses biologiques Imagerie, médecine nucléaire, autres analyses Gestion du personnel Formations à prévoir Temps d’ARC nécessaire Réunions à prévoir : comité de suivi ou de pilotage  Permet le chiffrage des ressources en personnel et matériel

Rédaction du protocole - … Procédures de contrôle de qualité et de vérification prévues Description des conditions prévues de classement et d’archivage des données et documents et leurs conditions d’accès Valorisation : description des conditions prévues de communication / publication des résultats de l’étude Personne(s) chargée(s) de la rédaction des documents Ordre des signataires Régler à l’avance les conflits potentiels L’évaluation complète et détaillée du budget requis pour l’ensemble de l’étude et sa valorisation

Rédaction du protocole - Annexes Note d’information Consentement éclairé Cahier d’observation Références bibliographiques Tout document jugé utile à la compréhension ou justification du protocole

Mise en œuvre du protocole - Réalisation de l’étude Obtention des moyens financiers Obtention des autorisations réglementaires Mise en place de l’étude Inclusion et suivi des patients Recueil de données Analyses statistiques Interprétation des résultats Rédaction du rapport d’étude (cf. cours spécifique)