La Pharmacogénétique Moléculaire Applications cliniques Données actuelles et perspectives Professeur Franck Broly, Unité de Génopathies, de Pharmacogénétique et de Toxicogénétique, Centre de Biologie et Pathologie du Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille; EA2679: « Variabilité génétique de susceptibilité de l’organisme à son environnement chimique » Pôle Recherche, Faculté de Médecine, Lille.

Pharmacogénétique Moléculaire Hôpital EGP, Service de Biochimie Hôpital Bicêtre, Lab de Génétique Moléculaire et Pharmacogénétique Hôpital Robert Debré, Lab de Pharmacologie Pédiatrique Hôpital Henri Mondor, Lab de Génétique Moléculaire CHU Lille, Institut de Biochimie et Biologie Moléculaire , UF Génopathies et Pharmacogénétique, UF Neurobiologie Lille CHU Nancy Brabois, Service de Biochimie Nancy Paris Pharmacogénétique Moléculaire Angers Tours CRLCC Paul Papin, Lab d’Oncopharmacologie et Pharmacogénétique Hôpital Herriot, Fédération de Biologie, UF de Pharmacologie Spécialisée CHU de Tours, Laboratoire d’Immunologie Lyon Limoges Grenoble Hôpital Michallon, Dpt de Biologie et Pathologie de la Cellule, UF de Pharmacologie CHU Dupuytren, Service de Pharmacologie et Toxicologie Bordeaux Nimes CHU Pellegrin, Service de Biochimie Montpellier Hôpital Arnaud de Villeneuve, Lab de Biologie Cellulaire et Hormonale CHU Caremeau, Service de Biochimie

Incidence of Adverse Drug Reactions (ADRs) in Hospitalized Patients Overall incidence of ADRs: 6.70 % Incidence of fatal ADRs: 0.32 % 1994 • 2 216 000 hospitalized patients for "serious ADRs" • 106 000 patients with fatal ADRs Leading cause of death in the US 1 Heart disease 743 460 Economic burden resulting 2 Cancer 529 904 from drug-related morbidity 3 Stroke 150 108 ADRs and mortality 4 Pulmonary disease 101 077 136.8 billion $US annually 5 Accidents 90 523 6 Pneumonia 75 719 ADRs 7 Diabetes 53 894 Resistance to therapy • 35 % of people do not respond to beta blockers • 50 % do not respond to tricyclic antidepressants • 30 % of schizophrenics do not respond to treatment by antipsychotics • Interferon B is only efficient in one out of three cases of multiple sclerosis • The daily dose varies 40-fold for propranolol and 20-fold for warfarin among individuals • ...

MEDICAMENTS GENETIQUE . Facteurs physiologiques . Facteurs pathologiques . Facteurs environnementaux Statut GENETIQUE PHARMACO GENETIQUE PHARMACO GENOMIQUE EFFETS

PHARMACOGENETIQUE MOLECULAIRE: Applications actuelles Gène testé • ABCB1 • ABCC2 • ADRB2 • BCHE • CYP1A2 • CYP2A6 • CYP2B6 • CYP2C19 • CYP2C9 • CYP2D6 • CYP3A4 • CYP3A5 • DPYD • FCGR3A • GSTT1 • IL10 • KCNH2 • KCNQ1 • MTHFR • MTRNR1 • MTRR • NAT2 • RFC1 • TPMT • TYMS • UGT1A1 • UGT1A7 • VKORC1 Réponse immunosuppressive (tacrolimus), PK inattendue d’antirétroviraux Ajustement posologique du mycophénolate Réponse aux agonistes des récepteurs bêta-2 Paralysie prolongée à la succinylcholine ou au mivacurium Réponse aux antipsychotiques (clozapine) Toxicité d’anticancéreux (fluoropyridines) Réponse aux antirétroviraux (efavirenz), toxicité d’anticancéreux (cyclophosphamide) Réponse aux antifongiques (voriconazole), antirétroviraux (nelfinavir) Réponse aux substrats du CYP2C9 (phénytoine, glipizide..), surdosage aux AVK (warfarin) Atomoxetine, analgésiques opioides, antidépresseurs, antipsychotiques, antiarythmiques, Antirétroviraux (PK inattendue des antirétroviraux), anesthésique (alfentanil) Adaptation posologique d’immunosupresseurs (tacrolimus, sirolimus) Toxicité d’anticancéreux (fluoropyrimidines) Variabilité d’effet d’anticorps thérapeutiques (anti FCGR3A, rituximab, infliximab,cétuximab) Toxicité d’anticancéreux (oxaliplatine) Réponses aux immunosupresseurs, GVH en greffe de moelle Prédisposition aux effets arythmogènes des médicaments Toxicité d’anti-folates (methotrexate) Toxicité d’antibiotiques (aminoglycosides et surdité) Réponse aux antituberculeux (isoniazide), antilépreux (dapsone), antiinflam. (sulfasalazine) Toxicité d’anticancéreux (methotrexate, suivi LAL) Réponse d’anticancéreux et d’immunosuppresseurs (6-mercaptopurine, azathioprine) Toxicité d’anticancéreux (irinotecan, 5-fluoropyrimidine) Toxicité d’anticancéreux (irinotecan) Anticancéreux (réponse capécitabine et irinotecan) Surdosage, résistance aux AVK (warfarin, acenocoumarol) FDA FDA FDA c FDA FDA

Death Peripheral blood leucocyte (10 6 /ml) Azathioprine dose (mg/day) 16 14 12 10 Azathioprine dose 8 (mg/day) Pneumoniae 300 6 and septicemia 200 4 Death 100 2 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Days after transplantation

Considérations éthiques, légales, sociales et économiques PHARMACOGENETIQUE MOLECULAIRE Problèmes d’organisation • Dispersée • Fractionnée • Manque de lisibilité • Manque de coordination • Selon la région, l’hôpital • Hétérogénéité des modes de financement et de fonctionnement Inégalités • d’accès aux tests • de prise en charge et de paiement • de qualité et fiabilité des analyses Proposition du test Prospectif ou Rétrospectif • Connaissances • Médecin • Patient • Informations scientifiques • Recommandations • Autorités • Industriels • Fréquence et la pénétrance du phénomène • Médicament / pathologie • Facilités à réaliser le test • Coût de l'analyse Responsabilités • Médicales • Autorités

Considérations éthiques, légales, sociales et économiques PHARMACOGENETIQUE MOLECULAIRE Réalisation de l'analyse Qui doit faire les tests et dans quels conditions ? • Vide juridique • Professionnel de la santé agréés • Possibilité d'information touchant à la santé • Difficultés d'interprétation et de fiabilité des tests Résultats et interprétation de l'analyse Fournis au prescripteur • Biologiste ? Interprétés par le labo et le prescripteur • Pharmacologue ? • Généticien ? Utilisation du résultat • Conseil génétique ? • Dépend de nb facteurs • Maladie / médicament • Traitement alternatif ou non • Thérapeutique / exposition "off-label" • Balance bénéfice / risque

Considérations éthiques, légales, sociales et économiques Propriété et confidentialité de l'information Pour le sujet • Résultats inclus dans le dossier médical • Information disponible à l'ensemble du personnel médical directement responsable de sa santé mais appréhende la possibilité d'un accès à ces informations par d'autres groupes sociaux Pour la famille Informations donnés par le médecin aux patients avec ses conséquences • Conséquences possibles Information PG+++ ex: situation d'urgence Susceptibilité à une pathologie ou autres • Réponse ? Il est évident que dans certaines circonstances le médecin doit encourager le patient à donner ces informations au reste de la famille. Autres groupes sociaux • Inconvénients • Patient "difficile à traiter " "cher à traiter" ou "maladie sérieuse intraitable " • Individu  "inemployable" • Informations associées (maladie, addictions) • Avantages • Patient pourra être traité efficacement, mieux que la population générale • Seul capable d’occuper un emploi

Incidence of Adverse Drug Reactions (ADRs) in Hospitalized Patients Overall incidence of ADRs: 6.70 % Incidence of fatal ADRs: 0.32 % 1994 • 2 216 000 hospitalized patients for "serious ADRs" • 106 000 patients with fatal ADRs Leading cause of death in the US 1 Heart disease 743 460 Economic burden resulting 2 Cancer 529 904 from drug-related morbidity 3 Stroke 150 108 ADRs and mortality 4 Pulmonary disease 101 077 136.8 billion $US annually 5 Accidents 90 523 6 Pneumonia 75 719 ADRs 7 Diabetes 53 894 Resistance to therapy • 35 % of people do not respond to beta blockers • 50 % do not respond to tricyclic antidepressants • 30 % of schizophrenics do not respond to treatment by antipsychotics • Interferon B is only efficient in one out of three cases of multiple sclerosis • The daily dose varies 40-fold for propranolol and 20-fold for warfarin among individuals • ...

Rapport sur les implications éthiques, sociales, légales des tests génétiques Sollicité par la commission de l’Union Européenne – Rendu publique en Mai 2004 25 Recommandations 19. PHARMACOGENETIQUE Le terme « pharmacogénétique » décrit l'étude des différences de réactions aux médicaments (efficacité ou effets indésirables) qu'ont les individus, directement liées aux variations dans les séquences d'ADN et dans les différences de séquence de protéine, de structure ou d'expression génique, elles-mêmes conséquence directe de telles variations de l'ADN. L'objet principal de la pharmacogénétique est de permettre la délivrance de médicaments aux patients, qui sont le plus à même d'en tirer profit et le moins susceptibles d'en subir des effets indésirables. Bien que la pharmacogénétique soit encore, à ce jour, dans une phase essentiellement exploratoire, un accroissement de ses applications dans les soins de santé est attendue et des mesures appropriées devraient être prises dans la perspective de cette évolution. Recommandation 19 a. Les autorités sanitaires nationales devraient jouer un rôle plus actif et encourager le développement de la pharmacogénétique: en prévoyant des incitants particuliers pour permettre le développement de tests pharmacogénétiques et d'une thérapeutique associée, cliniquement souhaitables mais économiquement non viables ; en accroissant, dans ce domaine, les possibilités de coopération entre industrie, patients et monde universitaire; b. Un cadre juridique, réglementaire et de politique de soins de santé harmonisé, adapté à la pharmacogénétique devrait être développé au niveau de l'UE, qui prenne en compte la recherche, la mise au point de thérapies et la pratique clinique.