La prescription des nouveaux traitements du VHC en pratique Denis Ouzan Institut Arnault Tzanck, Saint-Laurent-du-Var

CROI 2014 – D'après Kohli A et al., abstract 27LB, actualisé

AMM européennes en 2014 SOFOSBUVIR €/mois SIMEPREVIR €/mois JANVIER MAI DACLASTAVIR €/mois SEPTEMBRE

IFN 6 mois 1989 IFN 12 mois 1994 IFN+RBV 12mois 1998 PegIFN+RBV 12mois 2001 Scores de guérison 6%6% 16% 40% 55% 75% HOFFNAGLE EASL PegIFN +TPV ou BOC + RBV IFN standard PegR+IP 6 à 12 mois / 3AAD±RBV 3 mois % TOUT ORAL

GÉNOTYPE 1

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1) Etude multicentrique non contrôlée, de phase III Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 Cirrhotiques inclus Schéma de l'étude RVS12 S0S12S24 PEG-IFN + RBV + SOF n = 327 Lawitz E et al NEJM 2013

NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (2) Réponse virologique 91 % 99 % 90 % S2 S4 S12 Fin de traitement RVS12 299/ / / / 327 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) Lawitz E et al NEJM 2013 NEJM 2014

Osinusi A, Kohli A, et al. JAMA 2013;310:804– Pleine dose de RBVFaible dose de RBV Fin Traitement RVS 12 Sem 4 ARN VHC <25 UI/ml, % 24/25 22/25 14/2517/25 Sofosbuvir + RBV sans IFN 24 sem.

COSMOS : sofosbuvir+simeprevir + RBV chez G1 naïfs et répondeurs nuls, F3F4 Proportion de patients (%) SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV SMV/SOF SMV/SOF + RBV 24 sem. 12 sem.Total 7 % 3 % 2 % 93 %100 %93 % 94 % EASL 2014, Lawitz E, Etats-Unis, Abs. O165

SOF Lead-In+DCV (24 Sem) DCV+SOF (24 Sem) DCV+SOF+RBV (24 Sem) DCV+SOF (12 Sem) DCV+SOF+RBV (12 Sem) ARN VHC <25 UI/ml, (%) N = Malades naïfs Malades échec trithérapie 100% 95% DCV+SOF (24 Sem) DCV+SOF+RBV (24 Sem) G1 : Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV 12 à 24 Semaines Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21

Malades naïfs Malades en échec Etude ION-1 15% F4 Etude ION-2 20% F4 209/214211/214102/109107/111108/109110/111 RVS 12 (%) G1 : Sofosbuvir + ledipasvir ± RBV 12 à 24 Semaines

GÉNOTYPES 2 ET 3

FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé Schéma de l'étude RVS12 PEG-IFN + RBV S0S12S24S36 SOF + RBV RVS12 n = 256 n = 243 RBV : mg/j RBV : 800 mg/j

FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 Gane E, et al NEJM 2013 Réponses virologiques Patients avec ARN VHC < LQ (%) S4S2 Traitement S12 231/25176/241249/250158/236242/244207/224 SOF + RBVPEG-IFN + RBV 67 p < 0,001* S12 Suivi /253162/243

61% 87% 60% RVS12 (%) 89/145 86/92 FUSION SOF RBV 16 Sem VALENCE SOF + RBV 24 Sem LONESTAR-2 SOF + PEG-IFN + RBV 12 Sem 87/100 14/23 83% 10/12 92% 94% 12/13 25/40 63% 27/45 83% 10/12 68% 21% 61% 34% 0% 20% 40% 60% 80% 100% FISSION SOF + RBV 12 Sem VALENCE SOF + RBV 24 Sem 13/38 POSITRON SOF + RBV 12 Sem 57/84 3/14 Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87; Zeuzem S, et al. AASLD Abstract #1085; Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2013;368:1867–77; Lawitz E, et al. AASLD Abstract #LB-4. Pas de cirrhose Cirrhose Malades naïfs Malades en échec G3 : Efficacité des stratégies avec le sofosbuvir

RVS12 (%) N = SOF Lead-In+DCV (24 sem) DCV+SOF (24 sem) DCV+SOF+RBV (24 sem) G2/3 : Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV 24 Semaines Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21

Utilisation du sofosbuvir ATU de cohorte sofosbuvir Sofosbuvir, utilisé dans le cadre d’une ATU, est indiqué pour le traitement de patients : Présentant une maladie à un stade avancé sans d’alternatives thérapeutiques ou sur liste d’attente pour une transplantation hépatique, ou ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence agressive. AMM : 18 janvier 2014

Utilisation du siméprévir ATU de cohorte simeprevir Patients de génotype 1 ou 4 ayant une maladie avancée F3, F4 ou présentant des manifestations extra hépatiques, en association avec d’autres médicaments et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques AMM : Mai 2014

Utilisation du daclastavir ATU de cohorte daclatasvir Daclatasvir, en association avec le sofosbuvir chez les patients - Présentant une maladie à un stade avancé fibrose F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques ou avant et après transplantation AMM : Septembre 2014

Utilisation du sofosbuvir en combinaison avec lédispavir ATU de cohorte sofosbuvir + ledipasvir (1 comprimé) - Début avant la fin Indications voisines de celles du sofosbuvir (sauf génotype 3)

Les indications dépendent du stade de fibrose Stade F0 Absence de Fibrose Stade F1 Fibrose Portale Stade F2 Quelques septa Stade F3 Nombreux septa Stade F4 Cirrhose Adapté de: Ghany MG et al. Hepatology 2009; 49 (4):

Hépatite chronique C FibroseF0-F1F2-F3-F4 Si critères Motivation Critères d’évolutivité Symptômes ?id=rc%2forg%2fafef%2fhtm%2fArticle%2f2011%2fhtm

Recommandations EASL Avril 2014 Le but du traitement est d’éradiquer l’infection afin de prévenir la cirrhose,la décompensation, le CHC et la mort Le traitement est Une priorité pour les patients F3, F4. Justifié chez les patients F2 Individualisé (indication et timing ) chez les pts F0F1

Mise en œuvre du traitement Recommandations VHC (19 Mai 2014) * traiter patients à fibrose ≥ F2 et indépendamment du degré fibrose: manifestations extra-hépatiques, attente transplantation, usagers de drogues, désir grossesse, personnes détenues * actualiser les recommandations thérapeutiques * mettre en place études coût-efficacité

Patients déjà traités et en échec

TESTER*, TRAITER ET PREVENIR un concept pour le VHC et le VIH * Recommandations 19/05/2014 Associer recherche des trois virus : B,C, VIH Homme âgé de 18 à 60 ans Femmes enceinte en début de grossesse

Réseau Hépatite Cote d’Azur Site: Hépatite Info Service (numéro vert) SOS Hépatites www. sos.hepatites.org