1 Ketamine attenuates Post-Operative Cognitive Dysfunction after cardiac surgery J. A. HUDETZ, Z. IQBAL, S. D. GANDHI, K. M. PATTERSON, A. J. BYRNE, A. G. HUDETZ, P. S. PAGEL and D. C. WARLTIER Acta Anaesthesiol Scand 2009; 53: 864–872 Department of Anesthesiology, Clement J. Zablocki Veterans Administration Medical Center, Milwaukee, WI La Kétamine (K*) améliore les scores de récupération neurologique après chirurgie cardiaque sous CEC NB : Les références en (*Z) correspondent à l’article

2 Ketamine et DCPO-POCD : Contexte 1 Les Dysfonctions Cognitives Post Opératoires DCPO ( Les Dysfonctions Cognitives Post Opératoires DCPO (Post Operative Cognitive Dysfunction, POCD) sont fréquentes après une chirurgie cardiaque sous CEC du fait : D’une chirurgie à haut risque ; rôle de la CEC et des réactions inflammatoires secondaires à l’ agression chirurgicale dans la genèse des DCPO Du terrain à risque ; sujet âgé, terrain vasculaire, préexistence de dysfonctions cognitives, prise d’alcool ou de certains médicaments, niveau d’éducation, etc.

3 Ketamine et DCPO-POCD : Contexte 2 Les DCPO post chirurgie cardiaque sous CEC sont souvent transitoires : jusqu’à 70% à la sortie, vers J+7, et encore 30% au 6 ème mois (*1). Les DCPO post chirurgie cardiaque sous CEC sont souvent transitoires : jusqu’à 70% à la sortie, vers J+7, et encore 30% au 6 ème mois (*1). Ces perturbations peuvent générer une importante morbidité précoce ou tardive (± une sur mortalité ?), ainsi que des surcoûts. Ces perturbations peuvent générer une importante morbidité précoce ou tardive (± une sur mortalité ?), ainsi que des surcoûts.

4 Ketamine et DCPO-POCD : Contexte 3 La physiopathologie des DCPO est multifactorielle : Rôles des agressions : inflammation post chirurgicale + autres, stress, hospitalisation, etc. ; hypothermie, hypo-hyperTA, bas débit cérébral, hypocapnie, hypoxémie, etc. Rôles des agressions : inflammation post chirurgicale + autres, stress, hospitalisation, etc. ; hypothermie, hypo-hyperTA, bas débit cérébral, hypocapnie, hypoxémie, etc. Les agents de l’AG sont suspectés sans preuves définitives ; avec des études IN VITRO contradictoires sur les effets neurologiques des agents halogénés, du propofol, des barbituriques, de la ketamine, etc.; tantôt protecteurs-neutres- aggravants, cf. JEPU Rôle des activités anticholinergiques nicotiniques ± muscariniques Les agents de l’AG sont suspectés sans preuves définitives ; avec des études IN VITRO contradictoires sur les effets neurologiques des agents halogénés, du propofol, des barbituriques, de la ketamine, etc.; tantôt protecteurs-neutres- aggravants, cf. JEPU Rôle des activités anticholinergiques nicotiniques ± muscariniques Rôle des agents morphiniques : via la stimulation de voies neuro-excitatrices type NMDA-glutamate, via les perturbations du sommeil Rôle des agents morphiniques : via la stimulation de voies neuro-excitatrices type NMDA-glutamate, via les perturbations du sommeil

5 Ketamine (K*) et DCPO-POCD : Contexte 4 Intérêt neuroprotecteur de la K*? Action anti-NMDA (non spécifique de la K*) protège contre l’ischémie (* 8,9,10) et les lésions associées à la libération du glutamate, éventuellement secondaires aux morphiniques Action anti-NMDA (non spécifique de la K*) protège contre l’ischémie (* 8,9,10) et les lésions associées à la libération du glutamate, éventuellement secondaires aux morphiniques Activité anti-inflammatoire de la K* (systémique et au niveau du SNC) directe ou par inhibition de l’encodage des cytokines via le facteur nucléaire κB (*13,14,40,41,42) Activité anti-inflammatoire de la K* (systémique et au niveau du SNC) directe ou par inhibition de l’encodage des cytokines via le facteur nucléaire κB (*13,14,40,41,42) Protection expérimentale directe (?) de la K* à haute [] (> aux [] de l’étude) contre l’ischémie cérébrale (*7) Protection expérimentale directe (?) de la K* à haute [] (> aux [] de l’étude) contre l’ischémie cérébrale (*7)

6 Ketamine (K*) et DCPO-POCD : Méthode 1 Etude mono-centrique prospective randomisée, de financement institutionnel Etude mono-centrique prospective randomisée, de financement institutionnel Batterie de tests neurologiques (examen neurologique + évaluation des capacités de mémorisation verbale ou non verbale et de fonctions exécutives + score de dépression) pratiquée en pré et post opératoire à la sortie ou à J+7, par un spécialiste ne connaissant pas l’affectation des patients. Batterie de tests neurologiques (examen neurologique + évaluation des capacités de mémorisation verbale ou non verbale et de fonctions exécutives + score de dépression) pratiquée en pré et post opératoire à la sortie ou à J+7, par un spécialiste ne connaissant pas l’affectation des patients. Les même tests sont effectués sur un groupe contrôle de patients également âgés (>54 ans), hospitalisés, appariées en facteurs de risques mais non opérés, de façon à fiabiliser l’étude statistique en tenant compte des effets d’apprentissage ou de variabilité (cf. diagramme CONSORT) Les même tests sont effectués sur un groupe contrôle de patients également âgés (>54 ans), hospitalisés, appariées en facteurs de risques mais non opérés, de façon à fiabiliser l’étude statistique en tenant compte des effets d’apprentissage ou de variabilité (cf. diagramme CONSORT)

7

8 Ketamine (K*) et DCPO-POCD : Méthode 3 Dosage de CRP effectué à J-1 et à la 24 ème heure après l’induction. Dosage de CRP effectué à J-1 et à la 24 ème heure après l’induction. Chirurgie par sternotomie sous CEC en hypothermie. Chirurgie par sternotomie sous CEC en hypothermie. Anesthésie standardisée : induction par midazolan, fentanyl, etomidate ; entretien par isoflurane (0,4- 1,6%) ± fentanyl Anesthésie standardisée : induction par midazolan, fentanyl, etomidate ; entretien par isoflurane (0,4- 1,6%) ± fentanyl Suite à un tirage au sort par enveloppe scellée, le groupe K* reçoit pendant l’induction 1 bolus IV de 0,5mg de K* versus 1 volume équivalent de sérum salée 0,9% pour le groupe Placebo (P) Suite à un tirage au sort par enveloppe scellée, le groupe K* reçoit pendant l’induction 1 bolus IV de 0,5mg de K* versus 1 volume équivalent de sérum salée 0,9% pour le groupe Placebo (P)

9 Ketamine (K*) et DCPO-POCD : Méthode 4 Etude statistique : Les effectifs ont été déterminés après une étude sur 30 patients Les effectifs ont été déterminés après une étude sur 30 patients Le diagnostic de POPCD est déterminé en fonction d’un z-score exprimant l’apparition d’une différence en Déviations Standard (±2 DS ) par rapport au groupe témoin non opéré (*2) Le diagnostic de POPCD est déterminé en fonction d’un z-score exprimant l’apparition d’une différence en Déviations Standard (±2 DS ) par rapport au groupe témoin non opéré (*2) Pour 1 individu, l’apparition d’1 POCD est définie soit par 1 z-score global <-1.96 (composite de tous les tests), soit par 2 z-scores de tests isolés <-1.96 Pour 1 individu, l’apparition d’1 POCD est définie soit par 1 z-score global <-1.96 (composite de tous les tests), soit par 2 z-scores de tests isolés <-1.96

10 Ketamine (K*) et DCPO-POCD : Résultats 1 Les groupes sont appariés

11 Ketamine (K*) et DCPO-POCD : Résultats 2 Pas de différence anesthésique & chirurgicale en péri-opératoire Pas de différence anesthésique & chirurgicale en péri-opératoire Surgical, anesthesia, and post-operative care data expressed as mean SD, median (interquartile range), and number of patients (% of all patients tested) from two groups of patients undergoing cardiac surgery who were treated with either a single dose of ketamine or an equal amount of placebo at induction of anesthesia. *The P values are from a t-test or the Mann–Whitney U-test for continuous variables and w2 or Fisher’s exact test for dichotomous variables. ASA, American Society of Anesthesiologists. ?

12 Ketamine (K*) et DCPO-POCD : Résultats 3 Effet anti-inflammatoire de la K* Effet anti-inflammatoire de la K* Pas de différence de la CRP pré-opératoire entre groupes K* et Placebo : moyenne respective = 0.3 mg/dl (LC 95%, 0.2–0.7 ) versus 0.4 mg/dl (LC 95%, 0.2–0.6), P =0.33 (Mann–Whitney U-test) En Post Opératoire (24 ème heure après l’induction anesthésique) la CRP est significativement plus basse dans le groupe K* que dans le groupe Placebo ; P=0.01 (Mann– Whitney U-test) moyenne respective = 7.9 mg/dl (LC 95%, 7.0–9.1) versus 11.6 mg/dl (LC 95%, 9.8–12.3)

13 Ketamine (K*) et DCPO-POCD : Résultats 4 Apparition d’une DPCO chez 21 patients du groupe Placebo versus 7 du groupe K*, Apparition d’une DPCO chez 21 patients du groupe Placebo versus 7 du groupe K*, avec P<0.001 après comparaison avec le groupe non opéré.

14 Ketamine (K*) et DCPO-POCD DISCUSSION 1 : En dépit de leur intérêt en terme de Santé Publique, les études sur les DCPO restent rares (car pas directement « rentables », consommatrices de moyens, reposent sur des financements institutionnels) En dépit de leur intérêt en terme de Santé Publique, les études sur les DCPO restent rares (car pas directement « rentables », consommatrices de moyens, reposent sur des financements institutionnels) En fin d’article les auteurs signalent que leur équipe poursuit cette étude : En fin d’article les auteurs signalent que leur équipe poursuit cette étude : En analysant d’autres marqueurs de l’inflammation (congeler le tubes ?) En analysant d’autres marqueurs de l’inflammation (congeler le tubes ?) En suivant plus longtemps l’évolution post opératoire En suivant plus longtemps l’évolution post opératoire En double insu (dans cette 1 ère étude, le fait que MA du bloc ne soit aveugle ne parait pas avoir pu fausser les résultats) En double insu (dans cette 1 ère étude, le fait que MA du bloc ne soit aveugle ne parait pas avoir pu fausser les résultats)

15 Ketamine (K*) et DCPO-POCD DISCUSSION 2 : L’inflammation (quelle soit post opératoire = agression tissulaire ou non), suivie sur la CRP ou d’autres marqueurs biologiques (IL6, TNF ) est souvent corrélée avec la survenue de Dysfonctions Cognitives. L’inflammation (quelle soit post opératoire = agression tissulaire ou non), suivie sur la CRP ou d’autres marqueurs biologiques (IL6, TNF α, PTX3,… ) est souvent corrélée avec la survenue de Dysfonctions Cognitives. En plus d’études sur l’animal, d’autres études ont montrées un effet Anti Inflammatoire (AI) de la K* à «faible dose» dans ce contexte de chirurgie cardiaque chez l’homme (*27,28), ainsi que l’action neuroprotectrice d‘un anti-NMDA partiel, le remacemide (*32). En plus d’études sur l’animal, d’autres études ont montrées un effet Anti Inflammatoire (AI) de la K* à «faible dose» dans ce contexte de chirurgie cardiaque chez l’homme (*27,28), ainsi que l’action neuroprotectrice d‘un anti-NMDA partiel, le remacemide (*32).

16 Ketamine (K*) et DCPO-POCD DISCUSSION 3 : Pour faciliter la détection d’un effet d’un produit- technique dans une étude, il faut : 1/ une population à haut risque 2/ éviter les biais… La négativité d’une étude sur la K* en chirurgie cardiaque (*31) peut être due à un manque de puissance (patients trop jeunes) ou à l’effet de l’entretien de l’AG par propofol, qui semble avoir un effet « AI » Pour faciliter la détection d’un effet d’un produit- technique dans une étude, il faut : 1/ une population à haut risque 2/ éviter les biais… La négativité d’une étude sur la K* en chirurgie cardiaque (*31) peut être due à un manque de puissance (patients trop jeunes) ou à l’effet de l’entretien de l’AG par propofol, qui semble avoir un effet « AI » Les patients étudiés «ne doivent donc pas bénéficier» d’autres moyens confondants (bénéfiques?) comme d’ autres anti-NMDA, Anti-Inflammatoires et co- analgésiant… Les patients étudiés «ne doivent donc pas bénéficier» d’autres moyens confondants (bénéfiques?) comme d’ autres anti-NMDA, Anti-Inflammatoires et co- analgésiant… La posologie péri-opératoire de morphiniques «doit peut-être» être suffisamment élevée… Le fentanyl est vraisemblablement un «bon choix», même si discutable pour le patient La posologie péri-opératoire de morphiniques «doit peut-être» être suffisamment élevée… Le fentanyl est vraisemblablement un «bon choix», même si discutable pour le patient

17 DCPO-POCD et … DISCUSSION 4 : Les Réactions Inflammatoires Post Opératoires (RIOP) sont corrélées avec d’autres morbidités +++ Les RIOP pourraient être prévenues par d’autres moyens ++ : Les RIOP pourraient être prévenues par d’autres moyens ++ : Possible intérêt des AINS-Coxib, Corticoïdes, autres anti-hyperalgésiants… Possible intérêt des AINS-Coxib, Corticoïdes, autres anti-hyperalgésiants… Le choix du morphinique (m*) ou sa posologie peuvent jouer un rôle : Les m* ne sont pas tous égaux (le Fentanyl semble plus délétère que la morphine cf. diapos suivantes) Le choix du morphinique (m*) ou sa posologie peuvent jouer un rôle : Les m* ne sont pas tous égaux (le Fentanyl semble plus délétère que la morphine cf. diapos suivantes)

18 DCPO-POCD et … DISCUSSION 5 : Réactions Inflammatoires Post Opératoires (RIOP), Intérêt des Corticoïdes : Le praticien en anesthésie réanimation Vol 13 - N°2 - avril 2009 pages / Mise au point : Utilisation des corticoïdes en chirurgie cardiaque Mokhtar Ellachtar Département d’anesthésie-réanimation chirurgicale, hôpital Européen- Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, Paris cedex 15, France Résumé : « La chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle provoque une réponse inflammatoire intense et d’éventuels phénomènes d’ischémie reperfusion responsables de dysfonctions myocardique, pulmonaire, rénale et digestive. Elle expose le patient à plusieurs facteurs de morbidité. L’administration de corticoïdes peut faciliter les suites opératoires et améliorer la prise en charge des patients » Extraits ≈ « La baisse des marqueurs biologiques de l’inflammation est associée a une nette amélioration de l’index cardiaque, avec moins d’élévation de la troponine, moins de troubles du rythme… à quoi s’ajoute moins de Nausées-Vomissements, moins de frissons, moins de fatigue, de douleurs… » « l’injection de doses supra physiologiques d’hydrocortisone réduit la prévalence de symptômes d’ESPT (Etat de Stress Post Traumatique) à type de ; troubles du sommeils, cauchemars, irritabilité, dépression, évitement… »

19 DCPO-POCD et … DISCUSSION 6 : Réactions Inflammatoires Post Opératoires (RIOP), Intérêt d’autres AI ? Randomized clinical trial of intravenous soybean oil alone versus soybean oil plus fish oil emulsion after gastrointestinal cancer surgery. Jiang ZM et al, British Journal of Surgery ; 97 (june 2010) 804–809 Conclusion: Fish oil emulsion-supplemented parenteral nutrition significantly reduced SIRS and length of hospital stay. These clinical benefits may be related to normalization of cellular immune functions and modulation of the inflammatory response.

20 DCPO-POCD et … DISCUSSION 5 : La significativité à court (1 S) ou moyen (3 M) terme des DCPO et le rôle de l’anesthésie restent l’objets de discussions et de recherche de stratégies préventives : L’équipe de Strasbourg étudie (entre autre) le rôle des perturbations du rythme du sommeil et l’intérêt d’une photothérapie préventive après une anesthésie simple au propofol (Laure PAIN et al, JEPU 2010) L’équipe de Strasbourg étudie (entre autre) le rôle des perturbations du rythme du sommeil et l’intérêt d’une photothérapie préventive après une anesthésie simple au propofol (Laure PAIN et al, JEPU 2010) D’autres équipes (cf. diapo suivante) évoquent le rôle d’un effet indésirable spécifique des opioïdes dans ces perturbations du sommeil, faisant intervenir une baisse de sécrétion d’adénosine dans les aires d’éveil via la stimulation des récepteurs µ, ± à l’inverse des agonistes κ. Prévention par apport d’adénosine, de divers modulateurs du sommeil…? D’autres équipes (cf. diapo suivante) évoquent le rôle d’un effet indésirable spécifique des opioïdes dans ces perturbations du sommeil, faisant intervenir une baisse de sécrétion d’adénosine dans les aires d’éveil via la stimulation des récepteurs µ, ± à l’inverse des agonistes κ. Prévention par apport d’adénosine, de divers modulateurs du sommeil…?

21 DCPO-POCD et … DISCUSSION 6 : Relations entre DCPO, troubles du sommeil, hyperalgésie et utilisation de Morphiniques Fig. 1. Schema depicting the interactions among pain, opiates, and sleep along with the proposed role of adenosine. (1) Pain is known to impair sleep. (2) Sleep disruption can directly exacerbate pain. (3) Use of opiates leads to desired analgesia as well as (4) undesired side effects on nuclei capable of modulating arousal, such as the substantia innominata of the basal forebrain (BF), the pontine reticular formation (PRF), the ventrolateral preoptic nucleus (VLPO), and other sites. (5) It is unknown whether opiates modulate endogenousadenosine levels in sleep-active loci such as the VLPO or in other wake-active loci. (6) In the BF and the PRF, such effects are likely mediated by a focal decrease in endogenous adenosine. It is worth noting that systemic infusions of adenosine elicit analgesia in animal models as well as in double-blinded clinical studies. However, the fraction of adenosine’s analgesic properties that arises from its somnogenic effects awaits evaluation. Conversely, caffeine, which antagonizes the actions of adenosine, one might rightly question whether caffeine use and ensuing sleep disruption leads to opioid dose escalation and hyperalgesia.

22 DCPO-POCD et … DISCUSSION 7 : Les opioïdes ne semblent pas égaux Dans une étude en double insu en chirurgie cardiaque avec CEC, la morphine (via son action sur les ?) à relativement faible posologie per-opératoire fait mieux que le fentanyl à doses équipotentes pour : Dans une étude en double insu en chirurgie cardiaque avec CEC, la morphine (via son action sur les récepteurs µ3 et δ 1 ?) à relativement faible posologie per-opératoire fait mieux que le fentanyl à doses équipotentes pour : 1/ prévenir l’hyperthermie post opératoire 2/ diminuer la douleur 5 min et 4h après l’extubation 3/ améliorer la «récupération» en fonction d’un score comportemental de 40 items (incluant des éléments de Fonctions Cognitives) Murphy GS et al. Anesth Analg 2009;109:311–9 Groban L, Butterworth J, Anesth Analg 2009;109: Groban L, Butterworth J, Anesth Analg 2009;109:301-2.

23 DCPO-POCD et … DISCUSSION 8 : La significativité voire l’existence de DCPO persistants à long terme (≥ 6-12 M) restent l’objet de discussions, notamment en dehors de la chirurgie cardiaque. Michael AVIDAN a publié une étude de population, avec un suivi allant jusqu’à 21 ans, qui ne retrouve pas de lien entre le traitement d’une pathologie chirurgicale (ou médicale) et l’apparition ou l’aggravation de DC (* Lire la correspondance ++, l’étude est poursuivie en multicentrique) Long-terme cognitive decline in older subject was not attribuable to noncardiac surgery or major ilness Long-terme cognitive decline in older subject was not attribuable to noncardiac surgery or major ilness. Avidan MS et al. Anesthesiology 2009; 111:964 –70 + Editorial 111:931– 2 : Long-term cognitive decline: Is there a link to surgery and anesthesia ? + Correspondance 2010; 112:1280 –85

24 DCPO-POCD et … Conclusion 1 : sur les DCPO «précoces» Genèse des DPCO ? ; place de l’agression chirurgicale ++ (ou autre) par rapport aux effets indésirables des «drogues anesthésiques» ? Pas de vraie comparaison entre chirurgie traditionnelle versus mini- invasive (rien d’évident entre laparotomie versus scopie en chirurgie colique : Ann Surg 2008; 248: 728–38.) Genèse des DPCO ? ; place de l’agression chirurgicale ++ (ou autre) par rapport aux effets indésirables des «drogues anesthésiques» ? Pas de vraie comparaison entre chirurgie traditionnelle versus mini- invasive (rien d’évident entre laparotomie versus scopie en chirurgie colique : Ann Surg 2008; 248: 728–38.) L’éventuelle supériorité d’une stratégie anesthésique sur les DPCO, reste incertaine (ce qui est en accord avec le peu de ≠ entre AG et ALR pour les fractures du col du fémur) L’éventuelle supériorité d’une stratégie anesthésique sur les DPCO, reste incertaine (ce qui est en accord avec le peu de ≠ entre AG et ALR pour les fractures du col du fémur)

25 DCPO-POCD et … Conclusion 2 : sur les DCPO précoces Comme pour la prévention des séquelles chirurgicales douloureuses, la recherche d’une stratégie anesthésique idéale (protectrice des effets de la chirurgie, des morphiniques…) est importante, car les DCPO précoces sont associés à des co-morbidités et à des surcoûts de prise en charge, en plus d’être désagréables… Comme pour la prévention des séquelles chirurgicales douloureuses, la recherche d’une stratégie anesthésique idéale (protectrice des effets de la chirurgie, des morphiniques…) est importante, car les DCPO précoces sont associés à des co-morbidités et à des surcoûts de prise en charge, en plus d’être désagréables… Dans l’attente d’autre(s) étude(s) de confirmation, cette étude sur la Ketamine offre une piste intéressante : absence de conflit d’intérêt, équipe connue, tirage au sort & insu, contrôle avant & après + groupe témoin, facilité d’emploi & bonne tolérance connue du produit à ces doses. Dans l’attente d’autre(s) étude(s) de confirmation, cette étude sur la Ketamine offre une piste intéressante : absence de conflit d’intérêt, équipe connue, tirage au sort & insu, contrôle avant & après + groupe témoin, facilité d’emploi & bonne tolérance connue du produit à ces doses.

26 DCPO-POCD et … Conclusion 3 : sur le risque de «DCPO séquellaires» En attendant des enquêtes confirmant celle d’AVIDAN sur l’absence de séquelles des DCPO précoces, il faut rassurer les patients et l’entourage +++ sur le risque de causalité avec des dysfonctions cognitives définitives, qui ne doit pas servir à récuser une indication chirurgicale légitime, en fonction d’une estimation individuelle de la balance des autres Risques / Bénéfices. Car l’existence d’atteinte définitive reste hypothétique (comme en néonatalogie), et on connait de très hauts dirigeants qui on poursuivis toutes leurs activités après des chirurgies à haut risque. En attendant des enquêtes confirmant celle d’AVIDAN sur l’absence de séquelles des DCPO précoces, il faut rassurer les patients et l’entourage +++ sur le risque de causalité avec des dysfonctions cognitives définitives, qui ne doit pas servir à récuser une indication chirurgicale légitime, en fonction d’une estimation individuelle de la balance des autres Risques / Bénéfices. Car l’existence d’atteinte définitive reste hypothétique (comme en néonatalogie), et on connait de très hauts dirigeants qui on poursuivis toutes leurs activités après des chirurgies à haut risque. Les patients et l’entourage gagnent à être prévenus : Les patients et l’entourage gagnent à être prévenus : De la fréquence des troubles transitoires du sommeil, maximum vers j+2-j+3, avec agitaion, rêves hallucinatoires, en fonction du terrain (âgé, état antérieur, prise de médicaments), de l’agression chirurgicale, de complications… De la fréquence des troubles transitoires du sommeil, maximum vers j+2-j+3, avec agitaion, rêves hallucinatoires, en fonction du terrain (âgé, état antérieur, prise de médicaments), de l’agression chirurgicale, de complications… Des incertitudes concernant la possibilité et les mécanismes de DCPO persistants Des incertitudes concernant la possibilité et les mécanismes de DCPO persistants NB : La survenue d’un DPCO doit faire éliminer une autre cause ; hypovolémie, hypoxémie, trouble ionique (Ca, Ph, Na), AVC, Hématome Sous Dural; etc.