IMPROVE IT : IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial Patients stables post SCA ≤ 10 jours : LDL-C 50–125*mg/dL (ou 50–100**mg/dL si traitement hypolipémiant antérieur) *3,2 mM **2,6 mM Tt médical standard & Tt interventionnel n = 18 144 Ezetimibe / Simvastatine 10 / 40 mg Simvastatine 40 mg Titrage jusqu’à Simva 80 mg si LDL-C > 79 Visite de suivi à J30, puis tous les 4 mois Puissance de 90 % pour détecter une différence ~9 % Durée : suivi minimum 2 ans ½ (au moins 5250 événements) Critère principal : décès CV, IDM, hospitalisation pour angor instable, revascularisation coronarienne (≥ 30 j après randomisation) ou AVC Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12 AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé

Caractéristiques patients à l’inclusion Simvastatine (n = 9 077) [%] EZ/Simva (n = 9 067) [%] Age (années) 64 Femmes 24 25 Diabétiques 27 ATCD d’IDM avant SCA index 21 STEMI / NSTEMI / angor instable 29 / 47 / 24 Délai post SCA – randomisation en jours (IQR) 5 (3, 8) Cath / angioplastie pour SCA 88 / 70 Traitement hypolipémiant antérieur (%) 35 36 LDL-C (mg/dL) (IQR) 95 (79, 110) 95 (79,110) Évolution du LDL-C et du bilan lipidique Moyenne à 1 an LDL-C TC TG HDL CRP us Simva 69,9 145,1 137,1 48,1 3,8 EZ/Simva 53,2 125,8 120,4 48,7 3,3 Δ en mg/dl -16,7 -19,3 +0,6 -0,5 Différence moyenne 69,5 vs 53,7 mg/dl Simvastatine Ezetimibe/ simvastatine AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé

Critère principal – ITT Décès CV, IDM, réhospitalisation pour angor instable, revascularisation coronarienne (≥ 30 jours) ou AVC Simva – 34,7 % 2 742 événements EZ/Simva – 32,7 % 2 572 événements Réduction du risque de 6,4 % NNT = 50 HR = 0,936 ; IC95 : 0,887-0,988 ; p = 0,016 AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé

Critère principal et 3 critères secondaires pré-spécifiés — ITT   Simva* EZ/Simva* p Principal 34,7 32,7 0,016 Décès CV/IDM/UA**/ Revasc Cor*/AVC Secondaire #1 40,3 38,7 0,034 Décès toutes causes/IDM/UA/Revasc Cor/AVC Secondaire #2 18,9 17,5 Décès de cause coronaire/IDM/Revasc Cor en urgence Secondaire #3 36,2 34,5 0,035 Décès CV/IDM/UA/Toutes revascularisations***/AVC 0,936 0,948 0,912 0,945 0,8 1,0 1,1 *Taux d’événements à 7 ans (%) Ezetimibe/Simva meilleur Simva meilleur ** UA = angor instable *** coronaires et non coronaires AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé

Décès, IDM, AVC, revascularisation coronarienne, angor instable    HR Simva* EZ/Simva* p Décès toutes causes   0,99 15,3 15,4 0,782 Décès CV 1,00 6,8  6,9  0,997  Décès de cause coronaire 0,96 5,8 5,7 0,499 IDM 0,87 14,8 13,1 0,002 AVC 0,86 4,8 4,2 0,052 AVC ischémique 0,79 4,1 3,4 0,008 Revasc Cor ≥ 30 j 0,95 23,4 21,8 0,107 Angor instable 1,06 1,9 2,1 0,618 Décès CV/IDM/AVC 0,90 22,2 20,4 0,003 0,6 1,0 1,4 *Taux d’événements à 7 ans (%) Ezetimibe/Simva meilleur Simva meilleur AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé

Principaux sous groupes pré-spécifiés Simva† EZ/Simva†   Hommes 34,9 33,3 Femmes 34,0 31,0 Age < 65 ans 30,8 29,9 Age ≥ 65 ans 39,9 36,4 Non diabétiques 30,2 Diabétiques 45,5 40,0 Hypolipémiant 43,4 40,7 Pas d’hypolipémiant 30,0 28,6 LDL-C > 95 31,2 29,6 LDL-C ≤ 95 38,4 36,0 * 0,7 1,0 1,3 †Taux d’événements à 7 ans Ezetimibe/Simva meilleur Simva meilleur *p-interaction = 0,023, autres p > 0,05 AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé

Tolérance — ITT Simva n = 9 077 (%) EZ/Simva n = 9 067 (%) p ALAT et/ou ASAT≥3 x VLN 2,3 2,5 0,43 Cholecystectomie 1,5 0,96 EI en rapport avec la vésicule biliaire 3,5 3,1 0,10 Rhabdomyolyse* 0,2 0,1 0,37 Myopathie* 0,32 Rhabdo, myopathie, myalgie avec élévation CPK* 0,6 0,64 Cancer* (7-ans KM %) 10,2 0,57 * Adjudication par le Comité de l’étude % = n/N pour la durée de l’étude AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé

Conclusions IMPROVE-IT - la 1re étude à démontrer un bénéfice clinique à ajouter un autre hypolipémiant à une statine : La diminution du LDL-c obtenue grâce à l’ezetimibe diminue les événements CV “Even Lower is Even Better” (LDL-C moyen 53 vs 70 mg/dl à 1 an) Un profil de bonne tolérance confirmé pour l’ezetimibe Les résultats : vont dans le sens de l’hypothèse du LDL où le diminuer permet de réduire la survenue d’événements CV devraient influer sur les recommandations à venir AHA 2014 – D'après Cannon CP et al., abstract LB2, actualisé