ARCO Tours le 24/09/2013 Claire Lhommet

Pas de conflit d’intérêt

Homme de 69 ans Marié, 2 enfants Retraité, ancien exploitant agricole Autonome à domicile Tabagisme actif

Antécédents Anévrysme aorto bi-iliaque traité par endoprothèse bi-iliaque en 2010 ACFA Insuffisance rénale chronique non explorée (créatininémie à 200µmol/L en 2010) Suspicion de myélodysplasie non explorée en 2010 : Anémie à 84 g/dL arégénérative, Leucopénie à 3.3G/L, Thrombopénie à 50G/L

Traitement habituel ENALAPRIL 20 mg : 1-0-0 DIGOXINE 0.25 : 0-1-0 AMIODARONE 200mg : 0-1-0 FLUINDIONE : 0-0-1/2 COLCHIMAX : 0-0-1

Clinique Depuis le 26/12/12 : fièvre + dyspnée + sueurs Adressé au SAU Chinon le 28/12/12 puis en réanimation médicale à Tours Clinique : T°35.8°C, FC 98/mn, PA 107/59mmHg, SaO2 100% ss 2L, FR 26/mn. Pas de marbrure Patient en sueurs, non cyanosé, pas de signe de lutte respiratoire, MV +/+, sibilants et crépitants diffus bilatéraux. BdC irréguliers, SS type Rao 2/6, pouls périphériques perçus Examen digestif et neurologique normal, pas d’HSMG

Examens complémentaires Na+ 138mmol/L K+ 3.2mmol/l, alb 30g/l, créat 300µmol/l, urée 14mmol/l BiliT 32µmol/l, biliC 17µmol/l, ASAT 444UI/l, ALAT 124UI/l, LDH 1300UI/l, troponine nle CPK 14 346 UI/l NFS : Hb 9.7g/dl, Plq 21G/l, PNN 4.9G/l, LC 0.45G/l GDS : Ph 7.37, pO2 112 mmHg, pCO2 30 mmHg, HCO3- 17.2 mmol/l, lactates 8.6 mmol/l ECG : ACFA RP : pas de foyer visualisé, syndrome bronchique bilatéral, cardiomégalie.

Hypothèses diagnostiques? Traitement?

Hypothèses Dg et ttt Grippe surinfectée? Attitude thérapeutique : Ceftriaxone / rovamycine Hydratation

Evolution dans le service Hémodynamique stable, diurèse conservée Normalisation des lactates Amélioration de la rhabdomyolyse Amélioration de la fonction rénale Mais… Persistance de la fièvre, dégradation respiratoire progressive et nécessité d’IOT le 2/01/2013. Persistance des perturbations du bilan hépatique (cytolyse (3-4N) et cholestase ictérique (BiliT 30-40µmol/L)) Majoration de la thrombopénie et de l’anémie Apparition d’une neutropénie (0.25G/L) Apparition d’un Sd oedémateux important

Bilan infectieux Respi Finder : négatif LBA 3/01/13 : - Macrophages : 39 %, Lymphocytes : 2 %, PNN : 59 % - Sidérophages <10 %. Culture bactérienne stérile, CMV-, recherche de pneumocystis - Hémocultures bact, mycobact et myco stériles, Ag urinaires légionnel et pneumocoque négatifs Sérologies contrôlées à 15 jours : mycoplasme, chlamydiae, légionnelle, coxielle, leptospirose négatives Sérologies EBV, HSV, parvoB19, toxoplasmose : immunisé Sérologies, HHV-6, HHV-8 HIV HBV HCV, PCR CMV : négatives Hémocs de Chinon : 1 flacon d’un paire + Streptococcus equisimilis sur 3 paires prélevées.

Imagerie TDM TAP le 31/12 : Verre dépoli diffus avec condensations « patchy » lobaires sup et inf G : probable origine infectieuse (grippe + surinfection bactérienne ?) Foie, reins, rate : normaux Pas d’ADP Pas d’ischémie digestive Echo abdo le 8/1 : pas d’HSG, voies bilaires Nles

Nouvelles hypothèses diagnostiques? Modification du traitement?

→ Non confirmée par myélogramme et la BOM Pneumopathie infectieuse cloisonnée / compliquée, foyer infectieux profond autre ? → Nouvelle TDM TAP le14/01 : majoration des lésions parenchymateuses pulmonaires. Rien en abdomino-pelvien Endocardite ? → Pas d’argument ETT Transformation AREB ? → Non confirmée par myélogramme et la BOM MAT ? → Schyzocytes + (7‰ et 10‰) à 2 reprises, haptoglobine indosable à admission (Hb normale) avec Coombs érythrocytaire direct + en IgG mais amélioration fonction rénale et normalisation des stigmates d’hémolyse et négativation du Coombs après apparition de l’anémie (pb de chronologie) SAM ?

Bilan de SAM Triglycérides 2.35g/L Ferritine 13 585µg/L LDH 1357UI/l Myélogramme le 29/12 : aspect de myélodysplasie sans transformation blastique. Caryotype normal. BOM le 18/01/13 : Importante plasmocytose de 40 % sans caractère monoclonal + syndrome myélodysplasique sans excès de blastes Biopsies hépatiques par voie trans-jugulaire le 25/01/13 : Essentiellement une surcharge ferrique. Absence d argument pour un lymphome Biopsies cutanées le 29/01/13 : Peau d'aspect histologique subnormal

Profil EBV Sérologie EBV : profil d’infection ancienne Charge virale EBV : le 02/01/2013 : 1385 copies/ml le 18/01/2013 : 29 963 copies/ml

Attitude thérapeutique Etoposide 100 mg/m² le 24/01 (soit J27) Aplasie complète le 28/01 Apparition d’un choc septique le 28/01 à E.coli. Charge virale EBV le 29/01/2013 : < 200 copies/ml Défaillance multiviscérale avec décès le 30/01

Littérature… Diagnostic

Manifestations cliniques : Etudes Rirsdall Reiner Kaito Emmenegger Année 1979 1988 1997 2002 Nombre 19 23 34 57 Age A+E 47,9 44,4 45 Fièvre (%) 100 89 HMG (%) 53 39 67 44 SMG (%) 26 35 62 61 ADP (%) 21 48 41 64 Cutané (%) Neuro (%) 10

Manifestations biologiques : Cytopénies: 89,4% Cholestase et/ou cytolyse: 81,4% LDH: 80% Triglycérides : 60,5% Fibrinogène effondré: 42,7% Ferritine: 91,5% Emmenegger, Swiss Med Wkly, 2002 Kaito, Eur J Haematol, 1997

Moelle Henter, Hematol Oncol Clin North Am, 1998 Moelle riche Images d’érythrophagocytose Présence d’hystiocytes/macrophages d’aspects bénins >2% Wong et Chan, Am J Med, 1992 >3% Tsuda, Int J Hématol, 1997 Pas de notion de pourcentage Imashoku, Int J Hématol,1997 Pourcentage/ Gravité du SAM ? ▬► Images histologiques peuvent manquer mais ne doit pas faire écarter le diagnostic Henter, Hematol Oncol Clin North Am, 1998

Critères diagnostiques Aucune étude sur la spécificité et la sensibilité de critères diagnostiques sur un grand nombre de patients homogènes Critères de Henter révisés en 2004 5 parmi les 8 suivants Fièvre SMG Bi ou pancytopénies  TG et/ou  fibrinogène Hémophagocytose dans la moelle, le foie ou un ganglion  ferritine ≥ 500µg/L (+++ si ≥ 10 000) Activité NK (CD25) faible ou nulle  Rc soluble de l’IL2 ≥ 2400UI/ml Protocole HLH-2004 Histiocyte Society (Henter, Pediatr Blood Cancer 2007) Cohorte prospective observationnelle de patients adulte : travail en cours (CEREDIH = Centre de Référence Déficits Immunitaires Héréditaires) Validés uniquement chez l’enfant

Littérature… Traitement

Etiologies des SAM non héréditaires Infectieuses : Pratiquement tous les agents infectieux ont été incriminés. Virus du groupe Herpès++ (EBV++++), VIH++ Tumorales en particulier le lymphome : Les lymphomes non Hodgkinien, de phénotype T ou NK et associé à EBV++ SAM alors d’une extrême gravité et pouvant être inaugural de la maladie. Maladies systémiques : Complique une maladie de système dans environ 7,2% des cas (LED 2,4%) Formes cliniques polymorphes et souvent sont intriqués la pathologie causale, l’ID et/ou un facteur déclenchant infectieux. Karras, A., and Hermine, O. 2002. [Hemophagocytic syndrome]. Rev Med Interne Dhote et al. 2003. Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of twenty-six cases and literature review. Arthritis Rheum Papo et al.1999. The spectrum of reactive hemophagocytic syndrome in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol

Traitement Pas de consensus Symptomatique+++ Corticoïdes (DMX) à très fortes doses : si tableau neurologique sévère, traitement étiologique des maladies auto-inflammatoires, auto-immunes, lymphomes….. Mais risque infectieux avec risque d’entretien du SAM avec infection Etoposide/VP16 faibles doses : SAM-EBV induits dans les 4 semaines (survie à long terme : 90% vs 56% si ttt après 4 semaines)3 SAM en réanimation4 Maladie de Castleman5 Traitement de choix 1-2 car bloque le macrophage en 24-48h. 1- Ambruso et al. Successful treatment of lymphohistiocytic reticulosis with phagocytosis with pipodophyllotoxin VP16-213. Cancer 1980 2- Henter et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007. 3- Imashuku S. Treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis (EBV-HLH); update 2010. J Pediatr Hematol Oncol 2011 4- Buyse et al. Critical care management of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Intensive Care Med 2010 5- Stebbing et al. The successful treatment of haemophagocytic syndrome in patients with human immunodeficiency virus-associated multi-centric Castleman’s disease. Clin Exp Immunol 2008

Biothérapies ? Intérêt physiopathologique mais… Rituximab en association : SAM-EBV (+ etoposide) lymphome B ou intra-vasculaire (+ CHOP) Mal de Castleman HIV+ (+ etoposide) Anti-Il-1 : maladies auto-inflammatoire ou Still Anti-IFNγ et Anti-CD 25 : potentiellement efficaces mais non disponibles Anti-CD52, Anti-TNFά, Ig IV : pas d’indication

Conclusion Diagnostic = faisceau d’argument Image histologique peut manquer mais ne doit pas faire écarter le diagnostic → En attente de critères diagnostiques validés Rechercher EBV et lymphome++++ Mortalité importante (22-59%)* Traitement mal codifié mais urgence thérapeutique → Traitement étiologique si possible → Discuter rapidement etoposide *Risdall et al 1984 Bacteria-associated hemophagocytic syndrome. Cancer Kaito et al, 1997 Prognostic factors of hemophagocytic syndrome in adults: analysis of 34 cases. Eur J Haematol Dhoteet al, 2003 Reactive hemophagocytic syndrome in adult systemic disease: report of 26 cases and literature review. Arthritis Rheum

QCM La constatation d’image d’hémophagocytose est-elle nécessaire au diagnostic ? oui non Y a-t-il des critères diagnostiques validés dans le SAM ? Quel est le traitement de choix dans le SAM ? Corticoïdes Etoposide Ig IV

Mots Clefs Syndrome activation macrophagique Détresse respiratoire aigue EBV