Victoire 10 ans, un SHU pas si typique Férielle LOUILLET Unité de néphrologie-hémodialyse pédiatrique Réseau MAT 04/12/2014

Victoire 8 ans Antécédents personnels: Antécédents familiaux: 2ème enfant Couple non consanguin Naissance à 37 SA, PN 3100 g CCH en 2006 Vaccinations à jour Antécédents familiaux: aucun

Victoire 3 ans Histoire de la maladie:  SHU typique ? SHU en 12/2007 à l’âge de 3 ans Vomissements, Rotavirus + H° au CH du Havre IRA avec Créatinine max à 71 mmol/L, diurèse conservée Hb minimale 6.7 g/dL, 1 transfusion en CG Plaquettes minimales à 11 G/L Protéinurie transitoire Complément non dosé  SHU typique ?

Victoire 8 ans Ré hospitalisation au CH du Havre 5 ans plus tard: Fièvre à 39° pendant 4 jours Vomissements et diarrhée non sanglante Anémie hémolytique: Hb 9 g/dL, Scz+, hapto , LDH  Thrombopénie: Pq 10 G/L IRA avec créatinine à 81 mmol/L Protéinurie néphrotique  SHU récidivant donc atypique  Transfert au CH Robert Debré pour inclusion dans le protocole Alexion-Soliris C 10-003

Victoire 8 ans Sérologie LPS et PCR vérotoxines – C3: 0.72 g/L (0.88-1.55 g/L), C4 < 0.10 g/L (0.12-0.32 g/L) Dosage du complément Dr Fremeaux-Bacchi HEGP: CH50 90%, C3 0.84 g/L, C4 0.067 g/L Facteur H 82% Ac anti-H – Facteur B 160 mg/l: N Facteur I 154 % ADAMTS 13: 122% Expression du CD 46: 8.2 (13-19) 

Victoire 8 ans SHU atypique par déficit d’expression du CD 46 Diagnostic génétique : Mutation hétérozygote du gène CD46: IVS3-2 Mère porteuse de la même mutation hétérozygote: TA normale Protéinurie négative Fonction rénale normale Grossesses de déroulement N

Traitement Traitement par Eculizumab du 3/02/2012 au 31/01/2013 Perfusion d’eculizumab : 600 mg/ semaine pendant 2 semaines puis 600 mg/ 2 semaines Antibioprophylaxie par oracilline Vaccination Pneumo 23, Menveo,

Evolution sous traitement Pas de nouvelle poussée sous traitement Microalbuminurie fluctuante Absence d’épisodes infectieux bactérien

Evolution 2 ans après la fin de traitement Pas de nouvelle poussée sous traitement: NFS, SCZ et fonction rénale normales Microalbuminuries fluctuantes LDH et haptoglobine fluctuantes Surveillance de la biologie mensuelle Arrêt de l’oracilline à la normalisation du CH50 Vaccination par le Bexsero

SHU atypique de l’enfant Incidence: 3/ 1 000 000 enfants < 18 ans La plupart des enfants développent la maladie avant 10 ans Incidence: adulte: 58.4 % et enfants 41.6% Mortalité plus élevée chez l’enfant 8%/2% (complications neuro..) Génetic outcome of aHUS: a nationwide french series comparing children and adults, Fremeaux-Bacchi, CJASN, 2013

SHU atypique de l’enfant Pronostic rénal meilleur chez l’enfant (IRT après 1ère poussée): 16%/ 46% chez l’adulte MCP et absence de cause retrouvée sont de meilleur pronostic chez l’enfant SHU avec mutation facteur H: moins bon pronostic quel que soit l’âge Génetic outcome of aHUS: a nationwide french series comparing children and adults, Fremeaux-Bacchi, CJASN, 2013

SHU atypique CD46 Le CD46 ou MCP (membran cofactor protein) est une glycoprotéine transmembranaire exprimée à la surface de toutes les cellules de l’organisme sauf les érythrocytes Liaison au C3b et soutien à l’activité du FI dans la régulation du Complément Mutations hétérozygotes, pénétrance variable de 50% Diminution de l’expression du CD 46++, ou altération de la fonctionnalité de la protéine SHU à début pédiatrique ++ (9 à 15%)

Mécanismes d’activation et de régulation du complément Eculizumab V.Fremeaux-bacchi. La revue de médecine interne 2011

SHU atypique CD46 9.5 % des adultes et enfants avec SHU: mutation du CD46 Moins de séquelles rénales après la première poussée Meilleure survie sans dialyse Rechutes plus nombreuses Pas de récidive sur greffon Caprioli et al, blood 2006

Traitement Pas de consensus jusqu’à un temps récent, concernant le traitement des SHU atypiques: plasmathérapie, eculizumab. Certains patients sont résistants à la plasmathérapie Eculizumab: extension de l’AMM en 11/2011 pour les SHU atypiques Traitement consensuel pour les SHU atypiques Littérature: efficacité dans le SHU atypique: évite la récidive sur greffon rénal, efficace dans les formes neurologiques V.Fremeaux-bacchi. La revue de médecine interne 2011

Traitement Envisager l’arrêt de l’eculizumab chez l’enfant : Après rémission clinique et biologique (hémato et FR) complète Si mutations FH, FI, C3 et B: après 2 ans de RC sous ttt et après l’âge de 3 ans Si pas de mutations: après 1 an de RC sous ttt Si mutation MCP: arrêt après 3 mois de rémission sous ttt (si 1er épisode ou rechute tardive > 1 an) ou 6 mois si rechute précoce (< 1 an) V.Fremeaux-bacchi., F. Fkhouri, 7ème réunion CNT MAT- octobre 2014

Traitement Envisager l’arrêt de l’eculizumab chez l’adulte : Après 1 an de RC sous ttt ou rémission partielle sans signes biologiques de MAT et/ou de lésions actives sur PBR En France, 34 patients (enfants+adultes) ont arrêté le traitement par éculizumab.  5 patients (14%) ont rechuté (4 FH et 1 MCP). V.Fremeaux-bacchi., F. Fkhouri, 7ème réunion CNT MAT- octobre 2014

Conclusion SHU atypique par Mutation CD46: meilleur pronostic Recommandations quant à la durée du traitement et l’arrêt de l’éculizumab D’autres mutations pour les SHU atypiques de l’enfant en cours d’exploration: mutations DGKE