A Roubertie, M Delcourt, J Mancini, M Milh, Mutations bi-alléliques du gène PRRT2 : variabilité phénotypique chez 4 patients A Roubertie, M Delcourt, J Mancini, M Milh, V Humbertclaude, V Navarro, C Korff, E Roze, V Des Portes, P Szepetowski, J Rochette, F Riant, B Echenne

Proline-rich transmembrane protein 2 Exprimée dans SNC, notamment cortex, cervelet, hippocampe Protéine transmembranaire Interagit avec SNPA25, protéine du complexe SNARE Impliquée dans l’exocytose

PRRT2: PKD/IC Convulsion infantiles: 1ere année de vie Crises focales sans fièvre Disparition avant 2 ans Bruno et al, Neurology 2004 PKD, critères de Bruno: Facteur déclenchant kinésigénique Épisodes brefs (1 min) Pas de perte de connaissance ni douleur Pas d’autre cause organique ni anomalie ex. neurologique Amélioration des crises avec phénytoïne ou carbamazépine Age de début entre 1 et 20 ans si pas d’histoire familiale

Mutations hétérozygotes du gène PRRT2  89%patients PKD familial 90% patients ICCA  50% PKD sporadique 50 à 90% BIFC +/_PKD Mutation PRRT2 PNKD, PED Ataxie épisodique (AE) Crises généralisées Torticolis paroxystique Migraine hémiplégique (MH) Migraine avec/sans aura Mutation dans exon 2 ou 3 > 50% mutation c.649dupC/p.Arg217ProfsX8

Patient 1 3m 18m 25 m 19 a DPK-DPNK Crises focales difficiles à équilibrer (carbamazépine +vigabatrin)

Patient 1 3m 18m 25 m 19 a DPK-DPNK Crises focales difficiles à équilibrer (carbamazépine +vigabatrin) DPK + DNPK : précoces, fréquentes jusqu’à 10/J malgré carbamazépine +phénytoïne Difficultés scolaires, THADA Tremblement d’attitude et d’intention sans signe cérébelleux

Patient 1 * * * * +/M * +/M * M/M +/M Mutation homoz c.647dupC

Patient 2 +/+ +/+ 6m: état de mal épileptique généralisé Ataxie episodique DPNK MH 15a 6m: état de mal épileptique généralisé 6 épisodes d’ataxie durant 3 semaines DPNK: accès de 30s à 5 min, parfois séries de 30 min, améliorés par carbamazépine accès subintrants durant 24h lors d’arrêt carbamazépine Troubles de la coordination, pas de sdr cérébelleux Difficultés d’apprentissage, troubles attention (QIV 72, QIP 82) Mutation: c.649dupC/del PRRT2 +/+ +/+ M/M

Patient 2

Patient 3 3 m: état de mal épileptique focal Tics DPNK 3m 18m 3a 6a 7a 9a 13 a 3 m: état de mal épileptique focal 18 m à 3 a: DPNK pluriquotidiennes A 6 et 9a: 2 épisodes de céphalées avec ataxie et mouvements anormaux durant plusieurs jours A partir de 7 a tics Déficience mentale, ne sait pas lire Mutation c.649dupC homoz

Patient 3 13 +/M M/M +/+ Mutation c.647dupC homoz

Patient 4 3m 18m 7 a 13 a DPNK 21a M avec aura 26a 18 mois: récidive de crises focales /jour contrôlées par carbamazépine, puis 1x/an DPNK pluriquotidiennes 10-45 min débutant par phénomène visuel persistance de crises quotidiennes brèves sous carbamazépine Migraine avec aura visuelle A 7, 13 et 21 ans: 3 épisodes de mouvements anormaux avec chorée, rigidité, ataxie, dyarthire troubles de la déglutition durant plusieurs jours Syndrome dépressif c.647dupC M/M

Patients avec mutations homozygotes PRRT2 2 membres de la même fratrie avec c.649dupC homoz (Labate, 2012) Convulsions infantiles, DPK, ataxie épisodique, déficience mentale Convulsions infantiles, DPK, absences, déficience mentale 1 patient hétérozygote composite (Liu, 2012) crises épileptiques infantiles, DNPK

Nos 4 patients homozygotes Association d’au moins 3 formes différentes de troubles neurologiques paroxystiques Epilepsie:sévérité des manifestations Épilepsie difficile à équilibrer (2 patients) Persitence des crises au delà de 1 an (2 patients) Sévérité des accès de de dyskinésies Association de DPK et DPNK Début précoce < 3 ans (2 pts) Crises prolongées Réponses partielle à la carbamazépine (3 patients) Accès d’’ataxie sévères Crises mixant ataxie et mouvements anormaux (3 pts)

Nos 4 patients homozygotes Signes neurologiques chroniques troubles cognitifs, difficultés d’apprentissage Pas de signe cérébelleux Anomalies IRM (3pts) Mutation homozygote (A214fs ) identifiée dans une famille avec déficience mentale non syndromique (Najmabadi, 2011)

Mutations PRRT2 Spectre phénotypique plus large Phénotype plus sévère