chez les microparasites et les macroparasites-Aspects évolutifs Virulence chez les microparasites et les macroparasites-Aspects évolutifs Jacques Cabaret et Sabrina Gaba Équipe d’Écologie et de Génétique des Parasites – INRA Tours e-mail : cabaret@tours.inra.fr

Définitions Pathogène, commensal, symbionte Micro et Macroparasites Fitness et R0 Virulence et pathogénicité

Mutualisme/commensalisme/ pathogène -Commensalisme: association entre un « parasite » et un organisme supérieur; ne cause aucun dommage -Mutualisme : association mutuellement bénéfique Symbiose : Wolbachia chez les filaires -Pathogène : cause ou peut causer un dommage Casadevall et Pirofski, 2000, Infection and Immunity

Microparasite versus Macroparasite Quelques Définitions Microparasite versus Macroparasite Microparasites : - bactéries, virus, protozoaires - temps de génération court - multiplication directe dans l’hôte=infectieux - induisent une réponse immune (intracellulaires: TH1) Macroparasites : - helminthes, arthropodes - temps de génération plus long - pas de multiplication directe dans l’hôte=infestant - induisent une réponse immune (extracellulaires: TH2) Adapté de Anderson et May (1991) Infectious disease of Humans Oxford

Succès reproductif ou fitness Quelques Définitions Succès reproductif ou fitness Capacité des individus d’un certain type à survivre et à produire des descendants Fitness = survie * fécondité ADULTES ZYGOTES ZYGOTES Gamètes Fitness de A =2/3 survivent x 4 zygotes formés = 8/3 Type A MORT MORT Fitness de B =½ survivant X 1 zygote = 1/2 Type B Evolutionary Genetics- J. Maynard Smith 1989 Oxford University Press

Fitness absolue /relative/-génotype Fitness marginale -gène C’est une propriété d’une catégorie d’individus, d’un génotype (pas d’un individu ou d’un gène seul) Ca ne vaut que pour un environnement donné Cela ne concerne qu’une génération et se définit de façon plus complexe lorsque les générations sont chevauchantes (R0 = taux reproductif net)

Le taux de reproduction net R0 Quelques Définitions Le taux de reproduction net R0 Capacité intrinsèque du parasite à produire des descendants Croissance de la population si R0 > 0 R0= Σlx*mx lx = probabilité qu’une femelle survive jusqu’ à l’âge x, et mx = nbre de descendants femelles/par femelle d’âge x Microparasites: nombre moyen d’infections secondaires produits quand un individu infecté est introduit dans une population d’hôtes sains Macroparasites: nombre moyen de descendants qu’une femelle peut produire et qui peuvent se reproduire en absence de contraintes de densité-dépendance Anderson et May (1991) Infectious disease of Humans Oxford

En écologie, virulence = diminution du succès reproducteur L’effet pathogène … Ensemble des conséquences de la présence de l’organisme étranger dans l’organisme hôte. ex : amaigrissement d’une vache suite à une infestation par la grande douve du foie Fasciola hepatica … et la VIRULENCE Conséquences de la présence de l’organisme étranger sur la transmission des gènes de l’organisme hôte En écologie, virulence = diminution du succès reproducteur Plus un pathogène est virulent, plus la descendance de son hôte sera faible et plus la transmission des gènes de cet hôte à la génération suivante sera faible.

Soit de manière indirecte par l’effet pathogène Mesure de la virulence Soit par une de ses composantes telle que la mortalité (Ebert et Mangin 1997) Soit de manière indirecte par l’effet pathogène Effet pathogène est essentiel à l’échelle de l’individu (ex le malade) MAIS c’est la virulence qui est important lorsqu’on se place au plan de l’évolution (Combes 2000) détails dans Poulin et Combes Parasitology Today 1999

Degré de pathogénicité (capacité à produire une maladie), Virulence Degré de pathogénicité (capacité à produire une maladie), Sévèrité de la maladie, Capacité à déjouer les défense de l’hôte Capacité à réduire la fitness de l’hôte Capacité d’entrer et de se multiplier dans un hôte Casadevall et Pirofsky, 1999, Infection and immunity

Virulence -Classe 1 : cause des dommages seulement si la réponse de l’hôte est faible: Pneumocystis , Legionella n=4 -Classe 2 : cause dommage chez hôte à réponse faible ou au cours de la mise en route d’une réponse immune normales : Plasmodium, Toxoplasma, Candida, Listeria, Borrelia, Virus hépatite A n=38 -Class 3 : cause dommage durant la mise en place d’une réponse immune appropriée (en début et fin) : Leishmania, Salmonella, , Escherichia coli O157:H7, AIDS n=21 -Classe 4 : cause des dommages en cas de faible ou forte réponse immune: Aspergillus, Vaccine n=2 -Classe 5: cause dommage au cours dela réponse immune normale, mais plus important en cas de forte réponse de l’hôte : Schistosoma, Trypanosoma, Poliovirus, n=8 -Classe 6 : cause dommage seulement en cas de forte Réponse de l’hôte : Helicobacter pylori, Maladie de Crohn n=2

Virulence De la part du pathogène De la part de l’hôte Opportunistes Pathogène faible Pathogène + fort Pathogène fort De la part de l’hôte Immunodéprimés cl1 Réponse immune faible cl2 R. immune faible/forte norm. cl3 R. immune faible/forte anorm cl4 R. immune normal/grave forte Cl5 R. immune grave si forte Cl6

Virulence multiplication/ virulence pathogénie Le premier type: n’a pas de valeur sélective systématique sur l’hôte Le second type : a valeur sélective d’autant plus que l’action pathogène est forte (si réduit fitness ou R0)

Evolution de la virulence

Notion de virulence optimale Pourquoi les parasites nuisent-ils à leurs hôtes si un hôte vivant et sain est bénéfique à leur transmission ? Forte virulence du parasite  transmission du parasite  survie de l’hôte Diminution du SR du parasite Compromis entre virulence et transmission

Le modèle « Trade-off » dans Ebert et Bull (2003) TRENDS in Microbiology vol 11 n°1

Conséquences du modèle « Trade-off » Virulence forte Virulence faible Mutualisme Toutefois sélection naturelle maximise le succès reproducteur donc Pas de raison pour que la virulence diminue

Exemple de la myxomatose dans la population de lapins en Australie

Cycle de la myxomatose

Contrôle de populations virus Myxoma virus 1950 : introduction du virus pour contrôles des populations trop prolifiques Diminution des effectifs Diminution de l’impact de la maladie dans le temps

Suivi des souches de virus + virulente - virulente Anderson et May (1991) Infectious disease of Humans Oxford

Conclusions Succès du parasite ne nécessite ni une évolution vers une faible virulence ni vers une forte virulence Coévolution peut suivre plusieurs voies en fonctions de la relation entre la transmission et la virulence du parasite Absence de prise en compte de la présence conjointe de plusieurs génotypes du parasites

Exemple du Cholera

Maladie endémique en Inde et endémo-épidémique en région tropicale Etiologie Maladie endémique en Inde et endémo-épidémique en région tropicale Jusqu’à 1010 vibrions par ml de selles d’après Guegan 2004

Est-ce que ces cycles sont associés à des augmentations de virulence? Transmission de la maladie Est-ce que ces cycles sont associés à des augmentations de virulence? Dans Guégan 2004

Transmission de la maladie dans Guegan 2004

Transmission de la maladie d’après Colwell

ENSO El Niño Southern Oscillation est un système d’interactions entre l’océan Pacifique et l’atmosphère au-dessus. L’état du système ENSO fluctue d’années en années. Une manière d’observer les fluctuations est d’observer les changements de température de surface de l’océan Pacifique.

ENSO dans Rodo et al. (2002) PNAS vol 99 pp12901-12906

ENSO et les pics de cholera dans Rodo et al. (2002) PNAS vol 99 pp12901-12906

Conclusions Environnement Conception Dynamique Pathogène Hôte d’après Guégan 2004

Conclusions Variabilité inter annuelle du climat Lien non-stationnaire Augmentation de la transmission Augmentation de la virulence

Virulence et Cycle Complexe

Cycle complexe Les parasites à cycle complexe ont 2 ou + hôtes Hôte intermédiaire : lieu de multiplication asexuée du parasite et/ou lieu de développement des stades juvéniles Hôte définif : Lieu de reproduction sexuée Le modèle trade-off est-il toujours valide?

Exemple de la bilharziose

Etiologie Bilharziose ou schistosomiase = helminthiase Trématodes appartenant au genre Schistosoma Maladie tropicale / 2 formes urinaires et intestinales 4 espèces de Schistosoma

Cycle de vie du parasite mammifère mollusque d’eau douce cercaire Cycle de vie œufs miracidium

Évolution de la virulence Schistosoma mansoni – Biomphalaria glabrata - Souris Taux de reproduction Nombre de cercaires Virulence du parasite Augmentation de la mortalité Taux d’infestation Nombre de vers dans le foie et les reins Taux de reproduction Estimation de la production de Miracidia Davies et al. (2001) Proc. Roy. Soc. Lond. B 268 pp 251-257c

- + Évolution de la virulence (2) Schistosoma mansoni – Biomphalaria glabrata - Souris - Taux de reproduction Pouvoir infestant & Succès reproducteur du parasite dans HD Virulence du parasite + Transmission Virulence associée à une forte reproduction dans Rodo et al. (2002) PNAS vol 99 pp12901-12906

Schistosoma mansoni – Biomphalaria glabrata - Souris Conclusions Schistosoma mansoni – Biomphalaria glabrata - Souris Trade-off entre reproduction et fitness entre les deux hôtes Difficulté du contrôle des transmissions dans Rodo et al. (2002) PNAS vol 99 pp12901-12906

Exemple de la stratégie hitch-hiker

Manipulation comportementale des hôtes intermédiaires Parasites induisent des altérations physiologiques ou comportementales chez leur hôte Reflet d’effets secondaires Bénéfique pour le parasite Non Adaptative Adaptative

Manipulation comportementale Génome de l’hôte Phénotype modifié de l’hôte Génome du parasite Phénotype Etendu (Dawkins 1992)

La FAVORISATION SELECTION  Fitness PARASITE Manipulation de son hôte  Transmission Combes (1991) Am. Nat. 138 pp 866-880

Transmission trophique (PITT) PROIE PREDATEUR Hôte Définitif Hôte Intermédiaire non parasité Hôte Intermédiaire parasité Lafferty (1992) Am. Nat. 140 pp 854-857

La stratégie hitch-hiker Œufs Gammarus insensibilis Thomas et al (1997) Evolution 51 pp1316-1318

Microphallus hoffmani 3 parasites et 1 cycle Non manipulateurs Maritrema subdolum Microphallus hoffmani Manipulateur Microphallus papillorobustus Thomas et al (1997) Evolution 51 pp1316-1318

Association des parasites hitch-hiker Prévalence NS S* M. subdolum + M. papillorobustus M. hoffmanni + M. papillorobustus lucky passenger Thomas et al (1997) Evolution 51 pp1316-1318

Conclusions Augmentation de la transmission de M. subdolum sans augmentation de la virulence Thomas et al (1997) Evolution 51 pp1316-1318

et le virus manipulateur Superparasitisme et le virus manipulateur

Etape clé du parasite : rencontrer son hôte Parasitoïdes Etape clé du parasite : rencontrer son hôte Parasitoïdes = insectes dont la larve se développe en se nourissant du corps de son hôte qui est généralement lui aussi un insecte ( Godfray 1994) Godfray (1994) Parasitoids Behavioral and Evolutionary Ecology. Princeton University Press

Compétition extrême entre larves Stratégie de ponte Où pondre? Hôte sain Hôte parasité superparasitisme Compétition extrême entre larves Nombre d’hôtes Capacité de discrimination Van Alphen et Visser (1990) Van Lenteren (1981)

? Exemple du trio Leptopilina boulardi Leptopilina heterotoma Bcp de superparasitisme Peu de superparasitisme Drosophila simulans Pas de gain ? Varaldi et al. 2003 Science 302 pp 1930

Microscopie électronique virus Exemple du trio Analyse génétique : transmission maternelle du superparasitisme Négatifs Traitements antibiotiques Recherche de microsporidies Microscopie électronique virus Transmission verticale & horizontale Varaldi et al. 2003 Science 302 pp 1930

Coopération ou conflit Le superparasitisme serait-il alors bénéfique à la fois pour la virus et pour la parasitoïde ou existe-t-il un conflit d’intérêt? Varaldi et al. 2003 Science 302 pp 1930

Modélisation Virus n’a pas d’effet sur la parasitoïde Trois hypothèses Virus induit un comportement de superparasitisme sans transferts horizontaux Virus induit un comportement de superparasitisme dont 60% entraîne des transferts horizontaux Varaldi et al. in prep

Modélisation : résultat & conclusions Maintien du virus si il induit un comportement de superparasitisme Donc Rôle des microorganismes symbiotiques dans la capacité des espèces à envahir certaines communauté Modification de comportement ne résulte pas forcément en une adaptation du parasite à augmenter sa transmission Complémentarité des études génétiques et de modélisation pour mieux comprendre la variabilité de certains traits Varaldi et al. in prep

Conclusions

Conclusions sur l’évolution de la virulence Ne se résume pas qu’au modèle Trade -off Parasite complètement évolué peut être nuisible pour son hôte Augmentation de transmission n’est pas forcément synonyme d’augmentation de virulence Emergence de nouvelles théories Ex « coïncidal evolution » ou « short sighted evolution » Levin (1996) Emerging Infectious Disease vol 2 n°2 pp93-102