Maladie de Willebrand Physiopathologie Diagnostic Maladie de Willebrand et grossesse Recommandations du CRMW Leyla Calmette Laboratoire d’Hématologie CHI Poissy-Saint Germain-en-Laye 28 février 2013

Facteur von Willebrand vWF: du gène à la protéine 1500 kD Gène: Chr 12, 180 kb d’ADN, 52 exons Synthèse : sous-endothélium et mégacaryocytes Glycoprotéine composée de multimères de haut PM, 500 à 1500 kD Stockage: cellules endothéliales (80 %) et granules alpha plaquettaires (20 %) Localisation: plasma, cellules endothéliales, plaquettes Et sous endothélium Epidémie de BLSE CTX-M Résistance aux autres antibiotiques: cotrimoxazol, fluoroquinolones, aminosides entérobactérie la plus fréquemment responsable d’infections urinaires communautaires et nosocomiales Pas de developpement de nouvelles molécules antibiotiques pour faire face aux résistances, marché délaissé par les laboratoires pharmaceutiques car peu lucratif 500 kD Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004

Biosynthèse de la protéine vWF cellules endothéliales ou mégacaryocytes

Catabolisme du vWF Catabolisme par clearance des multimères par les macrophages dans le foie et la rate; Demie vie: 12 à 20h Protéolyse par ADAMST 13: régulation de la taille des multimères

Fonctions du vWF Hémostase primaire Adhésion des plaquettes au sous endothélium +++ (via R GP1b) Agrégation plaquettaire (via R GPIIBIIIa) Coagulation : formation d’un complexe vWF et FVIII - Stabilisation du FVIII Protection du FVIII contre la protéolyse plasmatique (demie vie 12-20 h) Diminution de la Clairance du FVIII Transport et concentration du FVIII au niveau de la lésion Inhibe la liaison du FVIII au PL et aux plaquettes activées

Hémostase primaire

Régulation de l’agrégation plaquettaire

Maladie de Willebrand Erik Von Willebrand 1870-1940, médecin finlandais Première description de la maladie en 1926 chez plusieurs membres d’une même famille de l’archipel de Aaland, Finlande

Maladie de Willebrand Pathologie hémorragique constitutionnelle liée à une anomalie soit quantitative soit qualitative du facteur Willebrand (vWF). Pathologie hémorragique la plus fréquente, prévalence: 1% Prévalence des sujets symptomatiques : 1 pour 10 000 Joint Who ISTH Meeting, Londres 1998 Transmission autosomique généralement dominante Affecte les 2 sexes Pathologie très hétérogène sur le plan clinique, phénotypique et génétique d’où les difficultés diagnostiques surtout dans les formes mineures Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004

Manisfestations cliniques Diagnostic VWD : ATCD hémorragiques et diagnostic biologique Hémorragies cutanéo-muqueuses: épistaxis récidivantes, gingivorragies, ménorragies +++ (50 à 75 %), métrorragies, saignements prolongés lors de plaies superficielles, ecchymoses, hématome superficiel Saignement post-traumatique ou post-chirurgical (extraction dentaire, chir ORL…), hémorragies du post-partum Hémorragies internes, hématomes profonds, hémarthroses essentiellement dans les formes majeures Horellou MH, Conard J, Samana M. Allongement du temps de saignement. Encycl Méd-Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris), AKOS Encyclopédie Pratique de Médecine, 1-1170, 2001, 3p Kadir and al Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia. Lancet 1998; 351: 485-9.

Classification de la maladie de Willebrand Type Sous-type Physiopathologie Transmission Fréquence 1   Déficit quantitatif partiel en vWF dominante 50 à 75 % 2 Déficit qualitatif en vWF 20 à 45 % 2 A  Diminution d'affinité du vWF pour les plaquettes avec absence de multimères de haut PM et de PM intermédiaire 2 M Diminution d'affinité du vWF pour les plaquettes sans anomalie des multimères 2 B Augmentation de l'affinité du vWF pour les plaquettes 2 N Diminution d'affinité du vWF pour le FVIII récessif 3 Déficit quantitatif totale en vWF < 5% Pathologies de l’hémostase primaire 2005/2006, Professeur Cazenave, faculté de médecine Strasbourg

Diagnostic biologique Tests de dépistage de routine indispensables mais parfois insuffisants - Temps d’occlusion plaquettaire (PFA-100®) Sensibilité ++, pratiquement allongé dans toutes les formes sauf 2N TCA: Allongement du TCA en fonction du déficit en FVIII. Très inconstant dans les formes quantitatives et qualitatives modérées Numération plaquettaire: normale sauf dans le type 2B Tests spécifiques vWF:Ag (Antigène du facteur Willebrand) (N= 50-200 %) vWF:RCo (cofacteur de la ristocétine du facteur Willebrand ) (N= 50-200%) FVIII:C (facteur FVIII) (N= 50- 100 %) Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004

Variations du VWF Variations physiologiques +++ - Sujet de groupe O (taux 25 à 35% < aux sujets non O – seuil 40%) - Ethnies (plus élevé environ 15% dans la population noire) Age (augmentation environ 10 %/décenie) - Oestroprogestatifs Grossesse Maladies infectieuses Maladies inflammatoires Affections malignes D’où les difficultés diagnostiques surtout dans les formes modérées de type 1 Souvent nécessité de répéter les dosages plusieurs fois pour poser un diagnostic Etude prometteuse qui nous a incité à réevaluer le mécillinam sur des souches E. coli françaises résistantes aux C3G Fressinaud E, Meyer D. Maladie de Willebrand. Encycl Méd-Chir (Elsevier Masson SAS, Paris), Hématologie, 13-021-A-50, 2008. Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004

Etude des Rapports Rapport vWF:RCo/vWF:Ag > 0,7 type 1 < 0,7 type 2A, 2B ou 2M Tests discriminatifs: - Agrégation plaquettaire avec des doses variables de ristocétine (RIPA) - Etude de la répartition des multimères dans le plasma (électrophorèse) Rapport FVIII /vWF:Ag < 0,7 hémophilie A, type 2N Tests très spécialisé: étude de la capacité de liaison du vWF au FVIII, VWF:FVIIIB Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004

Diagnostic Tests très spécialisés - Etude de la capacité de liaison du vWF au collagène, VWF:CB - Etude de liaison aux plaquettes (Gp1b) - Analyse moléculaire du vWF Fressinaud E. et al GREHCO, La maladie de Willebrand et son traitement Médecine-Sciences Flammarion 2004

VWD type 1 Transmission dominante Phénotype Distribution normale des multimères Génotype Anomalie moléculaire le plus souvent inconnue Mécanismes - Anomalie de la sécrétion Augmentation de la clairance Sensibilité augmentée à l’ADAMST 13 Type 1 TO ↑ TCA N ou ↑ FVIII N ou ↓ vWF:Ag ↓ vWF:Rco FVIII /vWF:Ag > 0,7 vWF:Rco/WF:Ag

Distribution des multimères normal VWD de type 2N Anomalie d’interaction VWF avec le FVIII Transmission récessive : Homozygote ou hétérozygote composite Phénotype Distribution des multimères normal Anomalie de la liaison du FVIII au VWF Génotype: mutation dans le domaine D’ D3 TO N TCA ↑ FVIII ↓↓ (3-40%) vWF:Ag vWF:Rco FVIII /vWF:Ag < 0,5 vWF:Rco/WF:Ag > 0,7

VWD type 2A, 2B, 2M Anomalie d’interaction du VWF avec les plaquettes Liée à l’absence des multimères de haut PM Type 2A (IIA, IIC, IID, IIE) (transmission habituellement dominante) Liée à une anomalie de liaison du VWF à la Gp1b Type 2M Perte d’affinité Type 2B Augmentation d’affinité (thrombopénie) (Transmission dominante) Types ou sous type 2 A, 2B, 2M TO ↑ TCA N ou ↑ FVIII N ou ↓ vWF:Ag vWF:Rco ↓↓ FVIII /vWF:Ag > 0,7 vWF:Rco/WF:Ag < 0,7

Génotype VWD type 2 Veyradier, Fressinaud, Goudemand hematologie volume 17 juil aout 2011

VWD type 3 Transmission récessive : homozygote et hétérozygote composites Symptomatologie hémorragique +++ Phénotype Génotype - Délétion complètes ou partielles - Mutations non-sens - Défaut d’expression des allèles Types ou sous type 3 TO ↑↑↑ TCA ↑ FVIII ↓↓↓ vWF:Ag ↓↓↓ ou absent vWF:Rco FVIII /vWF:Ag ─ vWF:Rco/WF:Ag

Traitement et prévention Traitement spécifique et prévention Desmopressine DDAVP (Minirin, Octim): ttt de 1ere intention si le patient est répondeur test au Minirin Maladie de Willebrand Efficacité de la Desmopressine Type 1 Habituellement efficace Type 2A Efficacité variable Type 2M Type 2B Contre-indiqué Type 2N Efficacité brève Type 3 Inefficace Traitement substitutif Willfactin® : 1000UI de VWF Willstart®: FVIII+vWF VWF: 1000UI et FVIII: 500UI Ttt et prévention des hémorragies en situation chir dans la maladie de Willebrand quand DDAVP est CI 1UI/kg augmente le VWF:Rco d’environ 2%

Traitement et prévention Type 3 - En cas d’hémorragie: 1ere injection 60-80 UI/kg de VWF:RCo Willstart ou Willfactin + Factane Puis Willfactin toutes les 12 à 24h Autres situations: 1ére injection 40-80 UI/kg Type 2 (2A, 2B, 2M): 1ére injection 40 à 60 UI/kg Willstart si FVIII< 50% ou Willfactin puis 40 UI/kg Willfactin toutes les 12 à 24h Type 2N: en cas d’urgence, 40UI/kg de Willstart puis relais par Willfactin toutes les 12 à 24h (voire 48h). Type 1: poso de l’ordre de 40 UI/kg Willstart si FVIII< 50% ou Willfactin puis Willfactin toutes les 12 à 24h

Hémostase et grossesse Hypercoagulation physiologique Taux attendus à 30-34 SA ↑ FVII et FX (120 à 180%) Pas de variation du FV et FII ↓ FXI de 20 à 30% en moyenne ↑ FVIII x par 2 ↑ vWF:Ag à partir de la 11éme SA, x par 3 ↑ Fb x 2 ↓ PS (50%) Variation de la PC en fonction du terme ↓ AT en fin de grossesse Dreyfus, Veyradier, Lambert,Blot, Tchernia, Hématologie et grossesse. Traité d’Obstétrique, Medecine-Sciences, Flammarion editor

VDW et grossesse Dans la VWD, la correction des taux des facteurs dépend du type de déficit Délivrance 92 accouchements chez 51 femmes : Hie précoce dans 16-29% (perte>500 cc) principalement dans les types 2 et si taux VWF <50% Hie plus tardive (>24h) dans 20-29% Kadir et al., Br J Obsyet Gynaecol 1998;105:314-21 Kujovich J Thromb Haemos, 2005, 3:246-53 En post-partum, le retour au taux basal est variable d’une patiente à l’autre , il est observé dans la semaine suivant accouchement

Grossesse et déficit quantitatif en VWF VWD de type 3 pas de correction des taux (VWF:Ag, VWF:RCo, FVIII:C) et pas de correction du TO VWD de type 1 - Augmentation progressive des taux (VWF:Ag, VWF:RCo, FVIII:C et TO normal) avec normalisation en fin de grossesse pour les déficits modérées Correction très faible des taux (VWF:Ag, VWF:RCo, FVIII:C) + persistance du TO dans les déficits sévères (VWF:Ag< 30 %)

Grossesse et déficit qualitatif en VWF VWD Type 2A, 2M, 2B: correction des taux de VWF:Ag et FVIII:C mais persistance de l’anomalie fonctionnelle avec taux bas du VWF:RCo et allongement du TO VWD type 2B: Aggravation de la thrombopénie Risque de thrombopénie néo natale chez le NNé VWD type 2N: Correction variable du taux de FVIII:C dans (en fonction du type de mutation)

Grossesse et VWD Si déficit et type connu avant la grossesse: - Surveillance des taux de VWF dés le 2ème trimestre jusqu’à l’accouchement - Évaluation des taux avant chaque procédure invasive Protocoles thérapeutiques adaptés selon le type de déficit Si diagnostic évoqué en fin de grossesse: - Typage difficile dans cette période - Protocoles thérapeutiques adaptés en fonction des taux du FVIII et VWF

Reco anglaises On remarque que le mécillinam présente une meilleure activité que l’amoxicilline mais fait nettement bien que l’association amoxicilline-acide clavulanique Pour voir si il existe un lien entre les mécanismes de résistance à ces 3 molécules

Maladie de Willebrand de type 2 et 3 Correction partielle ou absente 34-36 éme SA PFA-100 allongé et/ou vWF:Ag < 50% et/ou vWF:Rco < 50% et/ou FVIII < 50% Mater de niveau 3 APD contre-indiquée Déclenchement artificiel au cas par cas Traitement prophylactique par des concentrés de vWF 12 h avant Le déclenchement, à poursuivre pendant 3-4j après accouchement voie basse