Oncologie Digestive, HEGP, APHP UVSQ, faculté Iles de France Ouest "Essais cliniques et Innovations thérapeutiques : les conditions du succès" (Table ronde) Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive   Professeur Philippe Rougier Oncologie Digestive, HEGP, APHP UVSQ, faculté Iles de France Ouest

Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive: les bases Les cancers digestifs sont comme tous les cancers le résultat de mutation génétiques. Ces mutations peuvent survenir soit au niveau des gènes activateurs soit au niveau des gènes suppresseurs Elles peuvent influer sur la sensibilité des tumeurs aux différents traitements et doivent être prises en compte dans les essais cliniques

Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive: les exemples Les cancers gastriques qui surexpriment HER2 (15%) bénéficient de l’ajout du trastuzumab (Herceptine) . Les tumeurs stromales (GIST) ont souvent une mutation du gène cKIT et sont sensible au GLIVEC mais leur sensibilité dépend du type de mutations: elle est forte en cas de mutation de l’exon 11 et faible en cas de mutation de l’exon 9. Les adénocarcinomes colorectaux ont des sensibilités différentes selon les mécanismes de cancérogénèse et les mutations du gène KRAS.

Cancer Gastrique (CG) & expression de HER2 Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive Cancer Gastrique (CG) & expression de HER2 HER2 est exprimé dans les CG avancé/metastatique Son inhibition par trastuzumab combiné à une chimiothérapie associant capécitabine/5-FU & sel de platine a été évaluée. son expression est recherchée par Immunohistochimie (+++) ou par FISH (positive) Elle est hétérogène Et retrouvée positive chez # 16% Score 6.5 GC, gastric cancer; GEJ, gastro-oesophageal junction

phase III ToGA IHC 3+ et/ou FISH+ 13,8 mois 11,1 mois Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive 5FU ou capé-CDDP + trastuzumab vs 5FU ou capé-CDDP phase III ToGA IHC 3+ et/ou FISH+ Objectif principal survie globale ( 10 mois => 13 mois) 1,0 FU/cap + cisplat + trastuzumab n= 294 FU/cap + cisplat n= 290 0,8 13,8 mois 0,6 RR = 0,74 (IC: 0,60-0,91) p = 0,0046 Événements 11,1 mois 0,4 Les résultats sont éloquents : - Objectif principal atteint : supériorité de la survie globale en faveur du bras avec trastuzumab (13,8 versus 11,1 mois), avec une réduction du risque de 26 % (HR = 0,74 ; IC95 : 0,60-0,91 ; p = 0,0046). Chez les patients FISH+ ou IHC 2+/3+, la différence était encore plus marquée : 16 mois versus 11,8 mois (HR = 0,65 ; IC95 : 0,51-0,83) ; - Objectifs secondaires : Augmentation de la survie sans progression : 6,7 mois versus 5,5 mois (HR : 0,71 ; IC95 : 0,59-0,85 ; p = 0,0002) ; Augmentation du taux de réponse : 47,3 % versus 34,5 % (p = 0,0017) ; Pas d’augmentation significative de la toxicité, hormis une augmentation asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche chez les patients sous trastuzumab. Après le cancer du sein, il s’agit de la deuxième localisation tumorale pour laquelle le trastuzumab apporte un bénéfice significatif. C’est une incontestable ouverture vers de nouveaux défis, de nouveaux schémas d’associations, et de nouveaux espoirs pour améliorer le pronostic de nos patients atteints de cancer de l’estomac. 0,2 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Mois 36 IHC3+ ou 2+FISH+ : 11,8 mois vs 16 mois 13/04/2017 Van Cutsem E et al., ASCO 2009

Influence des mutations de l’exon 11 sur la réponse au Glivec Les tumeurs stromales (GIST) Influence des mutations de l’exon 11 sur la réponse au Glivec Exon 9, dup., Cell membrane Exon 11, D550-580

Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive Adénocarcinomes colorectaux Phénotype MSI (instabilité microsatellite ou dMMR: defective mismatch repair), observé dans 15% des cas traduit une mutation sur les chromosomes 2 ou 3 d’un gène (hMLH1, hMSH2, hMSH6 …) et confère un meilleur pronostic mais une moindre sensibilité au 5FU Le géne KRAS, muté dans 40% des cas confère une absence de réponse aux traitements par anti EGFR

Recepteur de l’EGF (EGFR): R activation => dimérisation Voie très impliquée dans les cancer colorectuax R Voie de signalisation Intra cellulaire RAS RAS RAF SOS GRB2 PI3-K pY K K pY pY MEK STAT PTEN AKT MAPK transcription Genique progression cycle Cell. P P myc cyclin D1 Cyclin D1 DNA proliferation/ maturation Jun Fos Myc invasion/ metastases survie/anti-apoptose angiogénèse

Inhibiteurs du recepteur de l’EGF (EGFR) Les Ac monoclonaux Cetuximab panitumumab R Anti TK R RAS RAF SOS GRB2 PI3-K pY K K pY pY MEK STAT PTEN AKT MAPK transcription Genique progression cycle Cell. P P myc cyclin D1 Cyclin D1 DNA proliferation/ maturation Jun Fos Myc invasion/ metastases survie/anti-apoptose angiogénèse

Nb. patients (muté/sauvage) cancer colorectaux statut KRAS et efficacité du cetuximab Références Schéma étude Nb. patients (muté/sauvage) Réponses Obj KRAS Muté KRAS Sauvage Liévre et al. JCO 2008 Cetux ± irinotecan ± CT 114 (36/78) 43.6% Benvenuti et al. Cancer Res 2007 Panit. ou cetux ± CTx 48 (16/32) 6 31% De Roock et al. Ann Oncol 2008 Cetux ± irinotecan 113 (46/67) 40% Finocchiaro.. ASCO 2007 Cetux ± CTx 81 (32/49) 27% Di Fiore et al. Br J Cancer 2007 Cetux + CTx 59 (16/43) 28% Khambata-Ford et al. JCO 2007 Cetux 80 (30/50) 10% *Cetux cetuximab ; **panit panitumumab ; RO = réponses objectives

cancer colorectaux CRYSTAL: Statut KRAS et SSP KRASsauvage n =348 KRAS muté n=192 KRASmuté n =348 Cetuximab + FOLFIRI 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 PFS 1an: 25% vs 43 % 0.5 1.0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.6 0.7 0.8 0.9 FOLFIRI alone B:FOLFIRI A:CETUXIMAB+FOLFIRI Survie sans progression (SPP) Survie sans progression (SPP) Kaplan-Meier Estimate Kaplan-Meier Estimate0 B:FOLFIRI A:CETUXIMAB+FOLFIRI 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2 2 2 4 4 4 6 6 6 8 10 10 10 12 12 12 14 16 Progression-free time (months) Progression-free time (months) Log Rank p :0.017 Log Rank p :0.47 KRAS sauvage HR=0.68 mSSP CETUXIMAB+Folfiri: 9.9 mois Folfiri: 8.7 mois KRAS mt HR=1.07 : mSSP CETUXIMAB+Folfiri: 7.6 mois Folfiri: 8.1 mois E. Van Cutsem ….P Rougier, ASCO 2008, A 2

Biomarqueurs et essais cliniques en oncologie digestive: conclusions Les biomarqueurs influent les réponses aux traitements et doivent donc être caractérisés au même titre que les facteurs cliniques (EG, age, comorbidités), l’extension tumorale (type et nombre de sites etc), les signes biologiques (LDH, GB, PA, ACE…), la différentiation tumorale. Leur recherche est une part importante de l’activité de recherche clinique. Leur caractérisation impose une méthodologie rigoureuse pour le recueil des données et leur interprètation (analyses univariées et multivariées…)