Hépatites médicamenteuses République Algérienne Démocratique Populaire Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche scientifique Université Abderrahmane Mira-Bejaia Faculté de Médecine. Module :Gastroentérologie - 4ère année-2012/2013 Hépatites médicamenteuses   Dr DEBBACHE H.L.N.S hdebbache@gmail.com M/ A Médecine interne

I . Introduction II . Mécanismes III . Diagnostic: Interrogatoire et critère chronologique Critères cliniques: Evaluer la gravité: Principales difficultés diagnostiques: Aspects cliniques IV . Diagnostic positif V. Traitement: Curatif: Préventif:

I . Introduction : Les atteintes hépatiques médicamenteuses sont nombreuses,et en perpétuelle évolution et constituent un difficile problème pour les cliniciens, les autorités sanitaires et les laboratoires pharmaceutiques. C’est la 1ère cause de décès d’origine iatrogène et de retrait des médicaments du marché pour l’industrie pharmaceutique. Les associations médicamenteuses sont très fréquentes. Certains médicaments peuvent augmenter la toxicité d’autres, par induction enzymatique ou déplétion en glutathion par exemple. Plus de 1 000 médicaments, y compris des produits de phytothérapie, sont connus comme hépatotoxiques.

Le diagnostic doit être particulièrement évoqué chez les patients de plus de 50 ans prenant de multiples médicaments après l’élimination des infections virales. L’expression clinique est très polymorphe puisque pratiquement tous les aspects de la pathologie hépatique peuvent être reproduits. Néanmoins, les hépatites aiguës, qu’elles soient cytolytiques ou cholestatiques, sont très largement prédominantes, représentant au moins 90 % des atteintes hépatiques médicamenteuses. Cependant, le diagnostic d’hépatopathie médicamenteuse ne doit pas être un diagnostic de facilité.

Le diagnostic est souvent difficile en raison de l’absence de signes spécifiques dans la plupart des cas et repose principalement sur: - l’exclusion des autres causes et une chronologie compatible ou évocatrice, en particulier la prise récente des médicaments depuis moins de 6 mois.

II . Mécanismes: -Le foie joue un rôle essentiel dans le métabolisme des médicaments -Au niveau du foie: le médicament généralement liposoluble subit une double modification qui le transforme en métabolite aréactif hydrosoluble éliminé par le rein : phase I : oxydation sous l’action des cytochromes P450) Phase II :conjugaison du métabolite oxydé à l’acide glucuronique Les enzymes responsables de ces transformations sont inductibles:l’ administration répétée du médicament entraine ↑de la quantité d’enzyme active

-l’ hépatite aigue médicamenteuse: est due à la formation de métabolite réactif au cours de la phase I - Ce métabolite réactif est hépatotoxique par 2 mécanismes: Par réaction Immunoallergique: Hépatotoxicité directe du médicament:

1-Hépatotoxicité de type Immunoallergique:caractérisée: -aucune relation avec la dose, -l’hépatite est accompagnée de signes extrahépatiques de type immunoallergique:fièvre,éruption ,anémie Hémolytique immunoallergique,éosiniphilie,thrombopénie immunoallergique -Le risque d’hépatotoxicité n’est pas modifié par induction enzymatique -La réadministration est suive d’une rechute plus rapide et plus sévère que la 1ère

2-Toxicité directe liée au métabolite réactif: caractérisée: -A une certaine relation avec la dose -N’est pas accompagnée de manifestations extrahépatiques de type allergique -Le risque d’hépatotoxicité est augmenté par induction préalable -La réadministration entraine une rechute dans les memes delais et ayant la même sévérité que la 1ère hépatite -absence de signes extrahépatiques d’allergie Exple: paracétamol- Isoniazide

III . Diagnostic : A-Interrogatoire et chronologie : Anamnèse systématique et répétée: – Chronologie et posologie des différentes prises – Récupérer les ordonnances – Automédication ?

critères chronologiques: Le 1er critère: l’intervalle entre le début du traitement suspecté et le début de l’atteinte hépatique Cela varie beaucoup. -Le délai est considéré comme suggestif lorsqu’il est compris Entre1 semaine et 3 mois. -Une durée plus courte, de 1 à 2 jours par exemple, peut être observée chez des patients qui ont été préalablement exposés à l’agent impliqué et qui ont été ainsi sensibilisés. -Un délai compris entre 3 mois et 1 an reste compatible, mais est moins évocateur. -Un délai supérieur à 1 an est rare et rend le rôle du médicament peu probable pour les cas d’hépatite aiguë

Le 2nd critère: la disparition des anomalies hépatiques après arrêt du traitement Le 3ème critère: la rechute des anomalies Hépatiques après une réadministration accidentelle du médicament causal. Cela constitue un excellent critère diagnostique. (les réintroductions volontaires sont proscrites en raison de la possibilité d’hépatites fulminantes mortelles).

• Quelques pièges de la chronologie : – Délai de survenue retardé (> 3mois) possible avec certains médicaments (AINS, analogues nucléosidiques) – Hépatite possible après l’arrêt du médicament: (amoxicilline – acide clavulanique,iproniazide) – Hépatites retardées: possibles avec les molécules à élimination lente (amiodarone) – Analyse difficile en cas de prise multiple (fréquence, nouvelle molécule)

B - Critères cliniques: repose sur: - sur l’exclusion des autres causes qui pourraient expliquer l’atteinte hépatique et, d’autre part, - sur la présence de caractères qui orientent vers une cause médicamenteuse

1 - Élimination d’autres causes: - antécédents de maladies hépatiques ou biliaires - alcoolisme chronique hépatite virale : VHA, VHB, VHC, VHD,VHE, CMV, virus d’Eptein-Barr, virus herpétique, - obstruction biliaire (échographie, etc) - hépatite ou cholangite auto-immune - ischémie hépatique - maladie de Wilson chez le sujet jeune hépatite bactérienne (Listeria, Campylobacter, Salmonella)

2- Critères cliniques positifs: - âge supérieur à 50 ans - ingestion de nombreux médicaments - ingestion d’un agent hépatotoxique connu -autoanticorps spécifiques : * anticorps anti-M6 (isoniazide), * anticorps anti-LKM2 ou anticytochrome 2C19 : l’acide tiénilique, * anticytochrome P450 1A2 (dihydralazine) et* les anticorps anticytochrome P450 2E1 (halothane) constituent des marqueurs diagnostiques importants. dosage de médicament dans le sang : paracétamol, vitamine A biopsie hépatique : dépôt de médicament : (vitamine A), stéatose microvésiculaire,infiltration éosinophile, nécrose centrolobulaire

C-Evaluer la gravité: • Signes de gravité : TP (facteur V); astérixis • Terrain général (amaigrissement, intoxication alcoolique chronique, pathologie grave associée) • Maladie hépatique sous-jacente • Profil de l’hépatite médicamenteuse: – Sexe féminin – Âge – Ictère – Cytolytique

D-Principales difficultés diagnostiques: Elles sont particulièrement importantes en cas de prescriptions multiples chez des patients ayant des maladies qui en elles-mêmes peuvent entraîner des anomalies hépatiques. Exple: Antirétroviraux chez les patients atteints d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

Biopsie hépatique: -La biopsie hépatique n’est pas nécessaire dans la plupart des cas. -Elle est cependant indiquée dans les situations suivantes : – pour éliminer d’autres causes qu’une cause médicamenteuse ; – pour montrer des lésions évocatrices d’une cause médicamenteuse quand cela est connu ; – pour définir les lésions lorsqu’il s’agit de médicaments dont on ne connaissait pas jusqu’à présent l’hépatotoxicité.

• Certaines lésions histologiques: – stéatose microvésiculaire – infiltrat éosinophile – nécrose centrolobulaire

E - Aspects cliniques: Hépatite aigue médicamenteuse : Cytolytique Cholestatique Mixte Lésions hépatiques subaigues et chroniques: Hépatite chronique – cirrhose Autres lésions: Hépatite granulomateuse Stéatose Hépatite médicamenteuse avec lésions vasculaires

Hépatite aigue médicamenteuse :la plus fréquente Due à la formation de métabolites réactifs entrainant une:hépatite toxique cytolytique ou, Hépatite Immunoallergique(cytolytique,cholestatique ou mixte) 3 types d’hépatite aigues médicamenteuses

1 - hépatite aigue cytolytique: -Asymptomatiques découverte lors de bilans systématiques -Anictérique,révélées par signes digestifs non spécifiques:dlrs abdominales,nausées,vomissements -Ictérique sans insuffisance hépatique :TP ˃50 % Sévère avec TP < 50% sans encéphalopathie hépatique Fulminantes :TP< 50% avec encéphalopathie fulminante

- Biologie: ↑ transaminases avec hyper bilirubinémie conjuguée PAL, et GGT :normales ou ↑ modérée - Evolution-pronostic: F.anictérique:guérison sans séquelles F. ictérique: mortalité 10 à 20 % dans formes fulminantes

hépatite aigue cytolytique

2- hépatite aigue cholestatique: Signes cliniques de cholestase Foie :volume normal ou légère ↑ -Biologie:syndrome de cholestase: ↑GGT, PAL ,BILI conjuguée,avec transaminases normales -Echographie:éliminer un obstacle sur les voies biliaires

-Evolution: Favorable après arrêt du traitement Parfois régression lente avec persistance des anomalies biologiques pdt des mois 3-Hépatite aigue mixte: Combine signes cliniques,biologiques et histologiques des hépatites cholestatiques et cytolytiques

Hépatites cholestatiques ou mixtes

Lésions hépatiques subaigües et chroniques: -La poursuite prolongée d’un traitement entrainant une nécrose hépatocytaire peut aboutir à une hépatite chronique ou cirrhose même -les principaux médicaments:aspirine, méthyldopa, Sulfamides,paracétamol,halothane -Les mécanismes immunologiques jouent un rôle important dans la survenue des hépatites chroniques médicamenteuses On distingue:

1-Hépatite chronique et cirrhose: 2-cholestase prolongée ou chronique

1-Hépatite chronique et cirrhose: Dgc :fortuitement devant anomalie clinique,biologique,ou complication de la cirrhose Examen clinique:normal ou signes de chronicité:HPSPM,CVC,Ice hépatocellulaire Biologie:cytolyse isolée ou avec Ice hépatocellulaire,hypersplénisme Dgc:PBF:lésions d’hépatite chronique et de cirrhose et signes évocateurs (infiltrat éosinophile,granulome,cholestase)

2-cholestase prolongée ou chronique

Autres lésions hépatiques: 1-Hépatites granulomateuses: 2-Stéatose: 3-Hépatites médicamenteuses avec lésions vasculaires:

1-Hépatites granulomateuses: dgc histologique: Granulome épithéliogigantoceellulaire Medicaments:zyloric,D-pénicillamine,diazépam, Halothane, pénicilline,quinidines,sulfamides 2-Stéatose: .microvésiculaire (tetracyclines) mauvais pronostic .Macrovésiculaire(corticoides,méthotrexate)

3-Hépatites médicamenteuses avec lésions vasculaires: Veine porte et ses branches: contraceptifs:risque de thrombose porte Grosses veines sus hépatiques:syndrome de Budd Chiari 4-Cholangite et péricholangite

IV . Diagnostic positif : Dgc d’élimination: Hépatites virales: A ,B, C, D,E Défaillance circulatoire:foie de choc Hépatite alcoolique Pathologie biliaire devant une cholestase:(échographie, échoendoscopie, éventuellement cholangiographie rétrograde) ; – dans tous les cas : élimination d’une maladie alcoolique du foie. S’assurer que la chronologie est compatible avec la survenue d’une hépatite médicamenteuse Rechercher des manifestations d’hypersensibilité: immunoallergiques Histologie:non spécifique ,mais prédominance des lésions centrolobulaires

Médicaments responsables Anti bactériens: isoniazide,rifampicine,pyrazinamide Macrolides, sulfamides,nitrofurantoine,antifongiques,antirétroviraux Antalgiques et AINS: diantalvic,ibuprofène Anesthésiques: halothane Antihypertenseurs et diurétiques: aldomet,nepressol,IEC , ARA2 Antidiabétiques: sulfamides ,inhibiteurs de l’α glucosidase,glitazones Hypolipémiants: statines, fibrates Médicaments en neurologie et psychiatrie:tegretol,dépakine,dihydan,IMAO ,antidépresseurs tricycliques, Hormones:contraceptifs oraux,stéroides, antiandrogènes

V . Traitement: Curatif: hépatite aigue:Arrêt du traitement en cause Hépatite fulminante:greffe de foie Hépatites chroniques et cirrhoses: arrêt des médicaments en cause Préventif: En cas de choix entre 2 médicaments:éviter celui qui a le risque d’hépatite sévère Eviter de recourir systématiquement aux médicaments nouveaux dont la toxicité se révéle après une très longue administration Eviter certaines associations médicamenteuses: Etre vigilant chez sujet à risque:agé,polymédiqué,ethylique chronique ou antécédants d’hépatite médicamenteuse Ne pas réintroduire un médicament soupçonné d’accident médicamenteux Avertir les patients du danger de l’automédication .