Impact de la MILD stimulation sur la qualité ovocytaire et embryonnaire ? Dr M. Durand – Dr C. Sifer Hôpital Jean Verdier SAMPIL 19 février 2013

La stimulation ovarienne Protocole Agoniste de la GnRH Protocole Antagoniste de la GnRH Avantages : nombre d’ovocytes important, nombre d’embryons surnuméraires important Inconvénients : risque d’hyperstimulation, inconfort pour les patientes, abandon des traitements

Effets délétères d’une stimulation trop importante par gonadotrophines Sur la qualité ovocytaire : Murin : augmentation du taux d’aneuploidie (Van Blerkom et al., 2001) Sur la qualité embryonnaire : Murin : augmentation du taux d’aneuploidie et des malformations du fuseau méiotique (Spielmann et al., 1993) Humain : augmentation des anomalies chromosomiques (Katz-Jaffe et al. 2005); perturbation des mécanismes impliqués dans le maintien de la ségrégation des chromosomes (Munne et al. 1997; Hodges et al. 2002) Sur l’endomètre et l’implantation Humain : avancée endométriale et insuffisance lutéale Aucun seuil de durée de stimulation et/ou de dose de FSH et/ou de taux d’oestradiol n’apparait clairement décrit

Mild stimulation Edward et al., 1996 International Commitee for Monitoring Assisted Reproductive Technology - 2009 : stimulation ovarienne par des gonadotrophines, nombre d’ovocytes recueillis à moins de 7 Faibles doses de gonadotrophines FSH (150 UI/jour) en continue, à partir du 5° jour du cycle + antagonistes de la GnRH Population cible : femmes de moins de 38 ans, «mauvaises répondeuses», SOPK, mauvaise qualité embryonnaire recurrente (Takahashi et al; 2008, Hugues et al; 2012, Merviel et al; 2012)

Impact de la mild stimulation Sur l’endomètre et l’implantation - évite le taux d’oestradiol trop élevé (>3000pg/ml) le jour du déclenchement (Simon et al 1995) - et donc améliore les taux d’implantation (Devroey et al 2004; méta-analyse Verberg 2009) Sur le rapport coût-efficacité : - moins cher, moins de jours de ttt et doses de FSH moins importantes (De Jong et al., 2000; Hohmann et al., 2003; Heijnen et al., 2007). - diminution du risque d’hyperstimulation ovarienne (Fauser et al 1999; Wittenberg et al 2005; al inany et al 2006; Heijnen et al 2007) - taux cumulé de grossesse à 1 an non inférieur au protocole stantard (43% en mild vs 45% en standard)(Heijein 2007) Sur le nombre d’ovocytes recueillis : moins d’ovocytes à la ponction folliculaire (moy/ponction = 6 (3-10) mild vs 9 (6-12) standard; méta-analyse Veberg 2009) Sur la qualité embryonnaire : - diminution des anomalies chromosomiques et du taux d’aneuploidie (50% d’E sans anomalies chromosomiques en mild vs 38% d’E en protocole standard) - augmentation du nombre d’E avec morphologie normale (51% mild vs 35% standard) (Baart 2007; méta-analyse Verberg 2009)

Intérêt de la mild stimulation dans les cas d’échecs de FIV ou ICSI avec mauvaise qualité embryonnaire récurrente ? Un cas à Jean Verdier...

Infertilité primaire d’un couple depuis 2004 2 FIV réalisées en 2005 et 2007 + TEC . Echec Monsieur (04/06/1976) Antécédents : sarcoidose Tabac 10 cigarettes/J Spermogrammes subnormaux SPG 2010 : Volume 3,2 mL Concentration 44,8 M/mL Mobilité 10+15 % Vitalité 69 % FT 13% Spermoculture négative TMS : -Numération 15,9M/éjaculat - Mobilité a+b 50% -FT 17 %

Madame (24/05/1980) Antécédents : - Appendicectomie non compliquée - enfance - Kystectomie ovaire droit par laparotomie – 2001 - HSG 2007: trompe droite altérée, trompe gauche perméable - Coelioscopie 2007 : Adésiolyse, fimbrioplastie bilatérale Tabac 1 cigarette/jour IMC = 27 Cycles réguliers ovulatoires Bilan hormonal normal 2007 - FSH 4,9 - LH 4,7 - Oestradiol 15 - PRL 12 - Inhibine B 74 CFA 2010 : 12+15

Prise en charge en AMP 1/ FIV 2005 Antagoniste long-déca 0.1 et 225UI 16 ovocytes 12 MII 6 Embryons mauvaise qualité 2 ET = 0 G. 2 EC TEC = 0 G. 2/ Mixte 2007 FIV 11 ovocytes ICSI 10 ovocytes 9 MII 4 MII 2 E mvse qualité 4 E mvse qualité 1 ET 3/ 2010 JVR Antagoniste 150 UI à partir de J1 9 ovocytes 7 MII 3 2PN 3 Embryons à J3 C6 ;C8-; C8- 1 E CP = pas de blasto à J5 0 EC

Au total, 3 échecs (2 FIV et 1 mixte) chez un couple ayant une infertilité primaire d’indication tubaire relative, et tératozoospermie isolée modérée et mauvaise qualité embryonnaire récurrente => 4° tentative (2° à Jean Verdier) avec protocole MILD => Amélioration de la qualité embryonnaire ?....

4° ICSI - tératospermie isolée – novembre 2010 1/ FIV 2005 Antagoniste long-déca 0.1 et 225UI 16 ovocytes 12 MII 6 Embryons mauvaise qualité 2 ET = 0 G. 2 EC TEC = 0 G. 2/ Mixte 2007 FIV 11 ovocytes ICSI 10 ovocytes 9 MII 4 MII 2 E mvse qualité 4 E mvse qualité 1 ET 3/ 2010 à JVR Antagoniste 150 UI à partir de J1 9 ovocytes 7 MII 3 2PN 3 Embryons à J3 C6 ; C8-; C8 1 E CP = pas de blasto à J5 0 EC 4/ ICSI 2010 à JVR MILD : 150 UI Puregon de J5 à J11 + Orgalutran 0.25 daily > S7. Déclenchement Ovitrelle 250 µg 7 ovocytes 6 2PN 6 Embryons à J3 B8, B8, B8-, C8, C7, D B8; B8- = G. et AVB à 39 SA le 07/08/11 3 EC B8; C8; C7

«Potential benefit of mild stimulation regimen on embryo quality in IVF-ICSI cycles» J.Cohen, JN Hugues - 2012 Objectif : évaluer les bénéfices d’une mild stimulation sur la qualité embryonnaire après échecs de FIV/ICSI avec une mauvaise qualité embryonnaire récurrente Matériel et méthodes : patientes ayant eu au moins deux échecs de FIV/ICSI, en protocole standard agonistes ou antagonistes, avec une mauvaise qualité embryonnaire récurrente (< 20% d’embryons de belle qualité et top embryons). Une nouvelle tentative est réalisée en protocole mild stimulation. Résultats : série de 18 patientes. Diminution du nombre d’ovocytes recueillis : 7 ovocytes en mild vs 10 en protocole standard. Augmentation du taux de fécondation : 74 % en mild vs 60 % en protocole standard, p<0,03. Augmentation du taux de clivage : 66 % en mild vs 45,5 % en standard, p<0,02. Augmentation du nombre de beaux et top embryons : J2 26 % et 28 % en mild vs 5 % et 6 % en standard; J3 14,6 % et 34,6 % en mild vs 0 % et 4 % en standard; p<0,05 Conclusion : Intérêt de la mild stimulation dans les cas d’échecs de FIV/ICSI en protocole standard, avec mauvaise qualité embryonnaire. Apparié sur la série n-1 Tx de grossesse : 5% 12

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