Prise en charge de la grippe A / H1N1 22 Octobre 2009 Prise en charge de la grippe A / H1N1 Pr Th. MAY Pr Ch. RABAUD Dr L. LETRANCHANT

On avait prévu… Une grippe H5, grave, nous venant des oiseaux et d’ASIE Grippe aviaire (1997) : 442 cas ; 262 décès pas de transmission interhumaine

On avait prévu… Une grippe H5, grave, nous venant des oiseaux et d’ASIE On a une grippe H1, « bien moins grave », nous venant des cochons et d’Amérique

On avait prévu une grippe tueuse "Cette grippe n'est pas dangereuse" (Pr Bernard Debré) On a un plan national de prévention et de lutte pandémie grippale « la pandémie de l’indécence » (Pr Marc GENTILINI)

Transmission de la grippe A(H1N1) « Gouttelettes » : projection de sécrétions respiratoires lors de la toux, de l’éternuement Contact direct (mains souillées par sécrétions) et possiblement indirect (surfaces souillées) entraînant une auto-inoculation par contact avec les muqueuses conjonctivales et ORL Possiblement « aérienne » c’est-à-dire par aérosols à distance du patient (mécanisme probablement rare)

La grippe : une maladie contagieuse Réplication virale Incubation : 1-3 j Portage viral : 24 h avant les symptômes 4-5 j après le début des symptômes Plus important chez l’enfant Prolongé chez l’immunodéprimé Voies aériennes supérieures ET Diapositive 12: Sites de réplication virale et complications de l’infection La réplication virale intervient au sein des voies respiratoires supérieures et inférieures ; de récentes études menés auprès de patients grippés ont mis en évidence la présence du virus dans le liquide contenu dans l’oreille moyenne. (Heikkinen T et coll., 1999) L’infection par le virus grippal comporte un risque de complications graves intéressant les voies respiratoires supérieures et inférieures, induites par la primo-infection et l’infection secondaire, à savoir : bronchite, sinusite, pneumopathie, otite moyenne et exacerbations de l’asthme. D’autres complications touchant les autres systèmes organiques peuvent également survenir. Il s’agit de myosites, myocardites et encéphalites. La complication de la grippe la plus fréquemment susceptible d’avoir une issue fatale est la pneumopathie qui, selon le type de virus grippal, entraîne une mortalité de l’ordre de 7 à 42 %. Voies respiratoires inférieures Contagiosité = période de portage 6

EPIDEMIOLOGIE Circulation du virus au 1er septembre 2009

Situation au 05/10/09 dans le Monde Tous les continents touchés (191 pays et territoires) 4 300 décès > 300,000 cas confirmés Quelques millions de cas Pas de répercussion sociale majeure mais hôpitaux souvent surchargés++ Facteurs de risques se confirment

Dynamique de l’épidémie 1ère Vague épidémique : Mexique, USA, Canada Puis extension vers Amérique latine, Asie et Japon, Océanie et Europe (UK, Espagne, France…) Hémisphère Sud Vague épidémique synchrone dans les pays tempérés : Argentine, Chili, Australie, Nouvelle Zélande, Af. du Sud Vague non synchrone dans la zone intertropicale : Thaïlande, Malaisie, Brésil Mais l’hiver austral n’a pas la même rigueur Vagues limitées dans l’hémisphère nord Royaume Uni, Espagne, USA…

Quelle pandémie en France ? Difficile de prévoir le scénario Dynamique de l’épidémie ne peut être prédite (date de début, nbre de vagues…) Le + probable : 1ère vague de 10% et 2ème, 3ème vague avec taux d’attaque final de 25 à 30 % + de cas d’hospitalisation et de décès qu’avec une grippe saisonnière La vaccination ne pourra modifier le scénario que si 70% de la population est vaccinée

Données INVS au 20/10/09 En médecine de ville, semaine du 12/10 au 18/10 Environ 99 000 consultations (/ 94 S-1 ; 126 S-2 ; 147 S-3) 159 / 100 000 habitants (seuil 114 / 100 000) Augmentation nette en Ile de France Taux d’hospitalisation < 1% (en hausse) Surveillance virologique 9 décès en France Métropolitaine, 27 DOM et les POM

Visite pour grippe dans les associations SOS Médecins

Passages SAU pour grippe et % hospitalisation

CLINIQUE

Symptômes des 320 1er cas français prouvés virologiquement Nb de cas % Toux 294 88 Fièvre > 38°C 286 86 Myalgies 158 48 Asthénie 131 40 Céphalées 27 Écoulement nasal 83 26 Maux de gorge 72 22 Frissons 57 18 Douleurs articulaires 23 7 Conjonctivite 6 Dyspnée 20 Vomissements 5 Diarrhée 14 4 Nausées 11

Données sur les pathologies associées aux décès Mortalité dans le monde au 16/07/09 - 193 décès dont 16 femmes enceintes

Unités de Soins Intensifs Taux d’USI : Nombre de patients en USI/Nombre de patients hospitalisés Taux d’USI : aux environs de 30% au pic épidémique en Australie

Létalité Létalité (décès confirmés / cas confirmés à la même date) 25-09-2009 : 3 917 décès; 300 000 cas (1,3%) Ininterprétable Grandes variations (en juillet : Philippines : 0,1%; Jamaïque : 5,1%) Estimation sur enquêtes Estimations sur modélisation : 0,4% [0,3 – 1,8] Fraser et coll. Estimations sur excès de mortalité (à venir)

Cas et décès 50% des cas chez les 10 – 30 ans 65% des décès chez les 20-50 ans Distribution par classe d’âge de 27 503 cas confirmés et 222 décès confirmés (documentés pour l’âge) au Mexique et létalité par classe d’âge au 21/09/2009 (Source MinSa)

Estimation de l’impact de l’épidémie en France (selon un taux d’attaque de 10%) 64000 6,4 M D’après les données de l’INVS (D. Levy-Bruhl)

PRISE EN CHARGE

Chronologie pandémie H1N1 Prise en charge en ville 23/07

Elargissement du dispositif de prise en charge - 23 juillet 2009 Prise en charge des patients par le secteur des soins de ville (médecin traitant) Dispositif hospitalier réservé pour les cas graves et les enfants < 1 an (+ signalement DDASS et INVS)

Recommandations pour les médecins http://www.sante-sports.gouv.fr/grippe/grippes/grippe-h1n1.html

Définition des cas possibles Ne fait plus référence à un voyage en zone exposée ou contact avec un cas Syndrome respiratoire aigu à début brutal Signes généraux : fièvre > 38°C ou courbature ou asthénie Et signes respiratoires : toux ou dyspnée ≠ Enfant de moins d’un an = fièvre > 39°C

Prise en charge Adulte ou enfant > 1 an Examen par médecin, en consultation ou visite Pas de signes de gravité, ni facteur de risque de complications Ttt symptomatique SANS ttt antiviral systématique ni ATB Port de masques anti-projections Repos domicile Recommandations d’isolement jusqu’à fin symptômes Si “infection sévère, à début brutal” ou Si facteur risque de complications (femme enceinte ; prélvt) Ttt symptomatique PLUS ttt antiviral Cas complexe : appel au centre 15 Si signes de gravité Consultation hospitalière spécifique ‘grippe’ via le 15

Indication du traitement antiviral Patient à risque de complications : âge > 65 ans, SSR, USLD surpoids morbide (BMI>40), diabète, alcoolisme insuffisants respiratoires et cardiaques, néphropathies, AVC immuno-déprimés, y compris les transplantés, néoplasies, déficits immunitaires cellulaires, infections par le VIH (CD4 < 350), asplénie ttes femmes enceintes après cs hosp. et réalisation d’un prlt tous les nourrissons < 6 mois après cs hosp. et réalisation d’un prlt nourrissons 6 mois – 1 an avec FDR mise en place traitt < 48h suivant apparition symptômes TAMIFLU 75 mg 1 cp matin et soir x 5/j + Fiche conduite à tenir pour patient et entourage

Indication du traitement antiviral Patient avec syndrome grippal caractérisé Et forme grave = hospitalisation Situation clinique avec au moins 1 facteur de gravité T° < 35° ou >38.5 ° malgré antipyrétique, pulsations > 120, Fréq resp > 30, troubles vigilance, détresse respiratoire TAMIFLU 75 mg 1 cp matin et soir x 5 j + Fiche conduite à tenir pour patient et entourage

Cas particuliers nourrissons < 1 an grippés Age < 6mois et 6-12 mois avec FDR Via centre 15  consultation hospitalière spécifique ‘grippe’ Prélèvement Mise en route traitement antiviral par établissements de soins TAMIFLU 5 mg gélule en préparation hospitalière ou suspension buvable 2-3 mg/kg x 2/j pendant 5 jours

Contage avéré < 48H + Facteur de risque Contacts étroits Personnes partageant le même lieu de vie que le cas index : famille, même chambre d’hôpital ou d’internat … Contact direct, en face à face, à moins d’1 mètre du cas index au moment d’une toux, d’un éternuement ou lors d’une discussion ; flirt ; amis intimes ; voisins de classe ou de bureau; voisins du cas index  dans un avion ou un train Contage avéré < 48H + Facteur de risque => TAMIFLU 75 mg 1 cp/j x 10 j + Fiche conduite à tenir pour patient et entourage

Nourrissons contacts : conduite à tenir Nourrisson < 1 an non malade Entourage familial Traitement antiviral Hospitalisation Cas index Prophylaxie autres personnes 0-5 mois avec FDR Préemptif Hospitalisation en présence du moindre signe d’aggravation par rapport à son état de base Prélèvement et traitement antiviral curatif Oui 0-5 mois sans FDR Non Conseiller de reconsulter rapidement en cas de fièvre ± symptômes respiratoires pour mise en route rapide d’un ttt ARV curatif 6-11 mois avec FDR 6-11 mois sans FDR Conseiller de reconsulter rapidement en cas de fièvre ± symptômes respiratoires pour mise en route éventuelle d’un ttt ARV curatif non

Femmes enceintes contacts : conduite à tenir Le zanamivir (Relenza® 2 inhalations (2 x 5 mg) une fois par jour pendant 10 jours ) peut être prescrit, quel que soit le trimestre de grossesse et la présence ou non de facteurs de risque. Du fait de bronchospasmes, l'oseltamivir sera préféré au zanamivir chez les patients asthmatiques ou atteints de BPCO.

Quelques données sur le Tamiflu Sans Tamiflu, la médiane de l’excrétion virale est de 5 jours, 20 à 30 % des patients excrètent entre 8 à 10 jours Sous Tamiflu, le portage est réduit de 48 h en moyenne si le traitement a été débuté dans les 48 premières heures Résistance au Tamiflu : 21 cas rapportés (mutation H275Y) dont 13 après prophylaxie post exposition

Qui prélever ? Le prélèvement naso-pharyngé en vue de la réalisation d’un diagnostic virologique de confirmation doit être restreint : aux patients présentant des signes de gravité : le patient est adressé par son médecin vers une consultation hospitalière spécifique « grippe » après régulation par le SAMU–Centre 15. Le prlt naso-pharyngé sera réalisé à l’hôpital. aux patients traités et présentant une aggravation clinique ; à trois patients au moins au sein d’un foyer de cas groupés aux patients présentant les symptômes évocateurs de la grippe et consultant des médecins du Réseau GROG aux nourrissons et aux femmes enceintes aux soignants en contact avec des sujets à risque

Quel examen virologique réaliser ? Test antigénique de détection rapide : sensibilité 50 %  pas d’utilisation RT-PCR : test diagnostique de référence (B 800 : 230 €) Réseau de laboratoires hospitaliers spécifiques

Rôles des acteurs sanitaires Médecins libéraux 1ère ligne de prise en charge Rappel des mesures d’hygiène Organisation du cabinet médical pour éviter contact entre grippés et non grippés Distribution à l’entrée du cabinet de masques anti-projections pour patients grippés

Fiche de recommandations pour les malades http://www.sante-sports.gouv.fr/IMG//pdf/Fiche_recommandation.pdf

Masque anti-projection (type chirurgical) Masque évitant la projection de sécrétions des voies aériennes supérieures ou de salive Porté par le patient contagieux, dès 1er symptômes A jeter dès mouillé ou souillé Délivré par pharmacies d’officine gratuitement sur prescription médicale

Masque protection respiratoire individuelle (type FFP2) Masque filtrant protégeant le porteur contre risques d’inhalation d’agents infectieux transmissibles par voie aérienne et risque transmission par gouttelettes Durée de protection : 3 à 8 h Après mise en place : ne plus le toucher, ne pas réutiliser Port recommandé pour professionnels de santé au contact des malades Lieux de distribution diffusés par DDASS

Mesures d’hygiène au cabinet

Mesures d’hygiène au cabinet

Rôles des acteurs sanitaires Consultation hospitalière spécifique ‘grippe’ Consultation ou hospitalisation Prise en charge des cas présentant des signes de gravité Réalisation prélèvement naso-pharyngé Prescription traitement antiviral Prise en charge des enfants avec signe de gravité ou facteur de risque de complication, etb siège de SAMU uniquement

Rôles des acteurs sanitaires Pharmacies d’officine Sur prescription médicale exclusivement Boîte de 50 masques anti-projections gratuite ± traitement antiviral selon évaluation du médecin Oseltamivir (Tamiflu® 75 mg) pris en charge par assurance maladie (Rbst 35%) 25 € la boîte de 10

LA VACCINATION

Vaccin Grippal Saisonnier (i) Souche vaccinale produite sur œufs embryonnés de poule (production en quantité limitée). Virus inactivé, fragmenté. Administré sans adjuvant. (sauf Gripguard® dispensé par Novartis, > 65 ans) 3 souches (2 sous-types A, 1 sous-type B). Composition revue tous les ans adaptée à la surveillance épidémiologique. Pour 2009/2010 : H1N1, H3N2 et B Objectifs de la vaccination : Prévenir le risque de grippe (efficacité de l’ordre de 70%). (Monto AS N Engl J Med 2009 ;361:1260-7) Diminuer la morbi-mortalité. 47 47

Vaccin Grippal Saisonnier (ii) Effets secondaires du vaccin : Fréquents (1-10%) Locaux : douleur, œdème, erythème Généraux : malaise, céphalées, fièvre, myalgies Rares Syndrome de Guillain-Barré Contre-indications : Allergie à l’œuf Réaction allergique sévère à une vaccination antérieure Syndrome de Guillain et Barré = complication exceptionnelle de la grippe saisonnière : Fréquence habituelle : 2,8 cas pour 100.000 habitants Après grippe naturelle : 4 à 7 cas pour 100.000 grippés Excès de risque attribué au vaccin grippal saisonnier : 1 cas pour un million de vaccinés 48

Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v Au 02/10/2009, 3 vaccins A(H1N1)v disponibles Deux vaccins inactivés, fragmentés, produits sur œuf, avec adjuvant, Pandemrix® (GSK) + AS03 Focétria® (Novartis) + MF59 Un vaccin, inactivé, virion entier, cultivé sur cellules vero, sans adjuvant Celvapan® (Baxter) En préparation: Un vaccin monovalent, de type vaccin saisonnier, inactivé, fragmenté Sans adjuvant (Panenza®, Sanofi Pasteur) Avec adjuvant AF03 (Humenza®, Sanofi Pasteur) Version 2 du 16/10/2009 49 49

Adjuvants : à Base de Squalène MF59 Gripguard®, vaccin saisonnier, autorisé depuis 2001 en France, 1997 dans d’autres pays (MF59). 45.000.000 doses, largement utilisé en Europe. Suivi de pharmacovigilance : pas de signal (tolérance, réaction immunologique anormale). (Pelligrini M, Vaccine 2009, sous presse) Adjuvant présent dans le Focétria® (Novartis) AS03 Plus de 30 000 volontaires dans les essais cliniques. H5N1, grippe saisonnière, H1N1, malaria Adjuvant présent dans le vaccin Pandemrix® (GSK) AF03 Présent dans le vaccin Humenza® (Sanofi Pasteur, non disponible) Il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ 45.000.000 de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales. Le squalène a été mis en cause après que des anticorps anti-squalène ont été retrouvés chez des vétérans américains de la guerre du Golfe atteints d’un syndrome spécifique. Ces vétérans avaient reçu de multiples injections de différents vaccins avec adjuvants susceptibles d’expliquer la présence de ces anticorps. Une analyse rétrospective publiée en 2009 par la revue Vaccines a fait ressortir la présence d’anticorps anti-squalène chez des individus non immunisés. Elle a conclu à une absence de causalité entre le syndrome et la présence de ces anticorps 50 50 50

L’Utilisation d’un Adjuvant Permet de Réduire les Doses d’Antigène Après 2 injections de la plus faible dose adjuvée (AS03), 82% des volontaires ont multiplié par 4 leur titre en Anticorps contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04 Après 1ère injection Après 2ème injection seuil requis CHMP 40 Même le groupe de volontaires vaccinés avec la charge antigénique la plus faible (H5N1/3.8µg + AS) dépasse le seuil requis défini par le CHMP, avec un taux de séroconversion après la seconde injection à 82%. Seul le groupe vacciné avec la charge antigénique la plus élevée (H5N1/30µg) non adjuvantée, atteint le seuil de séroprotection (40.8%). Leroux-Roels I, Lancet 2007 ; 370 : 580-9 51 51

Le Thiomersal Conservateur contenant du mercure pour médicaments et vaccins. Prévient la contamination bactérienne des vaccins +++ Améliore la stabilité des médicaments. Très longtemps utilisé dans de nombreux vaccins. Déficits neuropsychiques de l’enfant, atteintes rénales liées à une exposition précoce ? Association causale non établie (NEJM 27/09/2007). AFSSAPS, EMEA, OMS Risque neurologique non établi. Vaccins : Doses minimes : 0,003% à 0,01% soit 25 à 50μg/dose Toxicité a priori exclue à cette dose. 52

Vaccins grippaux A (H1N1) Laboratoire Type vaccin Quantité hémaglutinine Adjuvant Dérivé des vaccins H5N1 FOCETRIA (Novartis) Ag de surface Cultivé sur oeuf 7.5 µg MF59 + PANDEMRIX (GSK) Virion fragmenté 3.75 µg AS03 CELVAPAN (Baxter) Virion entier Cultivé sur cell. vero non Q-Pan H1N1 - HUMENZA (Sanofi Pasteur) ASF03 PANENZA 15 µg

Recommandations de stratégie vaccinale (Arbitrage 1er ministre-24/9/09) Personnels de santé de réa néonatale et pédiatrique Personnels médical et para-médical des Etb de santé et secteur ambulatoire exposé Femmes enceintes  2ème trimestre Entourage nourrissons < 6 mois Personnels chargés de l’accueil de la petite enfance Nourrissons 6-23 mois avec FDR Sujets de 2-64 ans avec FDR Autres professionnels de santé, de secours, de transport sanitaire Nourrissons 6-23 mois sans FDR Personnels d’accueil des pharmacies Autres Personnels des établissements médico-sociaux > 65 ans avec FDR 2-18 ans sans FDR > 18 ans sans FDR

Recommandations du HCSP Octobre 2009 Privilégier les vaccins fragmentés sans adjuvant chez femmes enceintes, enfants de 6-23 mois, sujets atteints de maladie de système ou immunosuppression secondaire à une affection risquant d’être réactivée par un vaccin avec adjuvant : allogreffés de moelle, autogreffe < 2 ans, hémopathies lymphoïdes, patients sous corticoïdes, Ac monoclonaux, Fludarabine, chimiothérapie, anti TNF, Interféron, maladies auto-immunes touchant des organes centraux

Recommandations du HCSP Octobre 2009 Si vaccin sans adjuvant indisponible, alors que les données épidémiologiques justifieraient une vaccination urgente, le HCSP recommande un vaccin avec adjuvant Pour les femmes enceintes  2e trimestre Pour les nourrissons 6-23 mois avec FR Pour les transplantés médullaires Ne recommande pas un vaccin avec adjuvant Pour les sujets atteints de maladie de système (PAN, LEAD, sclérodermie, SEP…) Pour les 6-23 mois sans FR Mais de vacciner l’entourage immédiat

Tableau récapitulatif des indications Catégorie de population Vaccin Non-adjuvé Adjuvé Remarques Grossesse 1er trimestre Recommandé Non recommandé - Si non-adjuvé indisponible, report au 2 ou 3ème trim. - Si non-adjuvé indisponible et FR, prendre contact avec médecin traitant 2 et 3è trimestre Si non-adjuvé indisponible Nourrissons < 6 mois Contre-indiqué Vaccination de l’entourage 6-23 mois avec FR Si CI** : vaccination de l’entourage 6-23 mois sans FR Non-recommandé Si non-adjuvé indisponible ou si CI** : vaccination de l’entourage Transplantés médullaire Maladies de système, pathologies liées à des troubles immunologiques Autres personnes recommandé

Plan départemental de vaccination Le Préfet établit un Plan départemental de vaccination Chef de projet : le chef du SIDPC équipe opérationnelle Composition : Préfecture, DDASS, Inspection d’Académie, … Modalités d ’organisation de ces instances ; répartition entre les acteurs, constitution des groupes de travail suivants : centres de vaccination, équipes de vaccination, publics « captifs », financement et logistique, programmation-convocations, communication-information

Mobilisation des professionnels Base du volontariat mais selon mode de la réquisition pour couverture juridique Indemnisation : revenu de substitution médecins libéraux : 3C de l ’heure, soit 66 € bruts infirmier libéraux : 9 AMI de l ’heure, soit 28,35 € bruts revenu complémentaire pour les professionnels retraités, salariés, étudiants ou élèves intervenant en dehors de leurs obligations de service, de stage ou de scolarité médecins, internes : 1,5 C de l ’heure, soit 33 € bruts infirmiers, étudiants : 4,5 AMI de l ’heure, soit 14,17 € bruts

Organisation des centres de vaccination Plusieurs centres de vaccination/dépt Équipe de vaccination constituée de 15 personnes : Remise d’un questionnaire, vaccination, traçabilité 360 vaccinations toutes les 4 heures, 6 j/7 Équipe mobile pour les scolaires, étb médico-sociaux, prisons… 100 inj/j pour nourrissons (crèches, PMI) 250 inj/j pour enfants en Maternelle et primaires 300 inj/j pour Lycées secondaires, techniques et professionnels Appel à candidature par le Préfet, sinon réquisition Population convoquée par des bons adressés par les CPAM

Questionnaire préalable à la vaccination A/H1N1 d’un adulte Oui Non 1 Avez-vous reçu un vaccin contre la grippe saisonnière au cours des 3 dernières semaines ? 2 Avez-vous eu une réaction grave lors d’une vaccination ou fait l’objet d’une contre-indication à une vaccination ? 3 Avez-vous une allergie aux protéines de l’œuf (ne pas signaler les intolérances digestives à la consommation d’œufs) ? 4 Avez-vous actuellement de la fièvre ? 5 Etes-vous actuellement malade ou avez-vous récemment été malade ? (ne pas signaler les affection courantes : rhume, eczéma… mais n’oubliez pas de signaler une grippe ou une suspicion de grippe) 6 Avez-vous fait ou faites-vous l’objet d’un suivi médical particulier ? 7 Avez-vous pris un traitement pendant plus de 30 jours ces derniers mois (en dehors d’une contraception) ? 8 Pour les femmes, êtes-vous enceinte ou pensez-vous l’être ?

Vaccination : mode d’emploi Préparation injections 1 infirmier 2 étudiants (1 médecin + 1 interne) - C. Ind ou non - Gestion des malaises - R. allergiques… 5 agents administratifs Les piqueurs Accueil (2) Remise questionnaire (1) Saisie administrative des données (2) (Traçabilité, RV 2e dose) Coche oui Tri des questionnaires 3 étudiants Coche non - 360 vaccinations en 4h - Ouverture 8h/jour - 6 j/7 (tranche après 18h + samedi)