Intoxication digitalique E. Neagoe DESC réanimation médicale, fev. 2009

Les digitaliques Molécules à index thérapeutique étroit doses thérapeutiques doses toxiques Digitoxine 15 à 25 ng/ml > 30 ng/ml Digoxine 0.8 à 2 ng/ml > 2.5 ng/ml Grande variabilité de la réponse entre les patients Multiples interactions médicamenteuses ACTION: inotrope + chronotrope – dromotrope – bathmotrope +

blocage pompe Na/K ATPase Mécanisme d’action blocage pompe Na/K ATPase Retentissement sur échanges Na+/Ca++ Transfère extracellulaire de K et Blocage de l’entrée du K dans les cellules Augmentation Na+ et Ca ++ intracellulaires

Pharmacocinétique Glucoside digoxine digitoxine deslanoside Spécialités ½ vie Durée action Excrétion Biodisponibilité Volume de distribution Digoxine Hemidigoxine 30H 4 à 7 j Urines 60% 5.61 l/kg Digitaline 110H 14 à 21j Bile (90%) 100% 0.46 l/kg Cedilanide 36H Persistance des risques vitaux après prise toxique : 36H pour digoxine, 5 jours pour digitoxine

Interaction pharmacocinétique ►Insuffisance rénale (digoxine), hépatique (digitoxine) Personnes âgées +++ Hypokaliémie Hypomagnésémie Hypercalcémie -↑ Sensibilité du myocarde aux digitaliques -↑ troubles du rythme ventriculaire ► Interactions médicamenteuses:  toxicité cardiaque favorisant l’hyperexcitabilité ventriculaire: sels de calcium, B stimulants, hypokaliémiants (diurétiques, laxatifs)  taux circulants par diminution biotransformation et/ou élimination : inhibiteurs caciques, antiarythmiques (quinidines, amiodarone)

Inhibition ATP ase Na/K Physiopathologie Inhibition ATP ase Na/K Déplétion K intracellulaire et hyperkaliémie extracellulaire Augmentation de l’automatisme et de l’excitabilité; diminution de la vitesse de conduction et la durée de la periode refractaire Anomalies ECG

Tableau clinique Intervalle libre 6H Signes digestives (80%) Nausées, vomissements, diarrhée, dl abdominale, infarctus mésentérique Signes neurosensoriels Troubles visuels : vision floue, photophobie, dyschromatopsie, scotomes scintillants Complications neuropsychiatriques : confusion, céphalées, myalgies, agitation, angoisse voire accès délire aigu PA longtemps conservée Anomalies ECG

Imprégation digitalique Segment ST déprimé Anomalies ECG Imprégation digitalique Segment ST déprimé Onde T biphasique

Anomalies ECG Troubles de la conduction sino-auriculaire, auriculo-ventriculaire, et intra-ventriculaire Bradycardie extrême Ré-entrées ventriculaires, TV Troubles de l’automatisme ESV bigéminées, polymorphes Rythme jonctionnel accéléré Foyers ectopiques Troubles de la repolarisation Ondes T aplaties, négatives Abaissement du point J avec sous ST Raccourcissement du QT FV, asystolie

Facteurs pronostiques âge > 60 ans sexe masculin cardiopathie préexistante survenue d’un BAV dose supposée ingérée hyperkaliémie > 4.5 mmol/l Adulte : dose > 10 mg Enfant : dose > 4 mg Dosage > 10 ng/ml Décès par Fibrillation ventriculaire : 65 % Asystolie prolongée : 25% Insuffisance circulatoire sévère : 10% Infarctus mésentérique : 5%

Diagnostic Le dosage ne doit pas retarder le traitement Anamnèse: IMV, surdosage accidentel, interaction médicamenteuse, ingestion des plantes Tableau clinique et anomalies ECG Confirmation: dosage plasmatique ( résultat < 1h) Le dosage ne doit pas retarder le traitement Le dosage ne doit pas retarder le traitement

Traitement Monitoring cardiaque continu Lavage gastrique avant H2 risque de FV/asystolie Charbon activé : 50g / 8H pendant 24H pour digoxine, plusieurs jours pour digitoxine (circulation entéro-hépatique) Corrections des anomalies ioniques et de l’équilibre acido-basique Hyperkaliémie réfractaire aux traitements habituels : Ca iv est contre indiqué

Si bradycardie : atropine 1 mg IVD, à renouveler Traitement Antiarythmiques inefficaces, voire dangereux efficacité inconstante de la lidocaïne Contre indication des catécholamines Si bradycardie : atropine 1 mg IVD, à renouveler ANTIDOTE: anticorps Fab antidigitaliques

Anticorps Fab antidigitalique= Digidot Fixation de la digoxine plasmatique libre: formation de complexes immuns stables, permettant de masquer les sites moléculaires du toxique  inactivation des digitaliques et réversibilité de la toxicité  taux plasmatiques (passage de tissus vers le plasma);  taux digoxine libre Action en 30mn; Effet maximal après 3-4H Correction de l’hyperkaliémie et des anomalies ECG en 1 à 4H Administration précoce Seul traitement efficace de l’hyperkaliémie associée à une intoxication digitalique

Digidot: indications Neutralisation équimolaire : si présence d’un des facteurs : Arythmies ventriculaires (FV, TV) Bradycardie sévère (<40/mn) résistant à l’atropine Kaliémie > 5.5 mmol/l Infarctus mésentérique Choc cardiogénique Semi neutralisation si présence de 3 facteurs parmi: Sexe masculin ATCDs cardiovasculaires Age > 55 ans BAV 2 ou bradycardie < 60/mn résistant àl’atropine Kaliémie > 5 mmol/l Si échec de la semi neutralisation, neutralisation complète

Calcul de la dose de Digidot 1 flacon = 80 mg Fab fixe 1 mg de digoxine ou de digitoxine Calcul à partir de la quantité de la concentration plasmatique ou de la dose supposée ingérée Fragments Fab (mg) = quantité supposée ingérée  biodisponibilité  80 Fragments Fab (mg)= concentration plasmatique(ng/ml)  Vd (l/kg) Poids  80  10 -3 (nmol/l) x 0,765 = (ng/ml) pour digitoxine; Bd = 1, Vd= 0,56 (nmol/l) x 0,781 = (ng/ml) pour digoxine; Bd = 0,6, Vd = 5,6

Digidot Traitement curatif : perfusion en 30 mn du digidot ½ neutralisation : perfusion de la moitié de la quantité de digidot en 2 à 6 heures Le coût; 1 flacon = 1000 Euros Disponibilité des anticorps dans les centres médicaux ½ vie de 10 à 20 H Possibilité de réapparition des signes d’intoxication après l’élimination du digidot Rebond de digoxine libre causé par une redistribution en provenance des tissus; délai : 12 à 72H Nécessité d’une surveillance prolongée si insuffisance rénale

Conclusions Intoxication grave Ne pas attendre le dosage pour traité Contre indications: Ca, catécholamines Inefficacité des antiarythmiques Seuls traitement efficace qui a modifié le pronostic: DIGIDOT

Bibliographie A. Dubuc : Intoxication à la digoxine : Pharmactuel. Vol 33 N° 1 Janvier/ Février 2000 B. Megarbane : Intoxication aiguë par les digitaliques : Orphanet, Mars 2003 P. Garcia, M. Belhoula, D. Grimaud : dyskaliémies, conférence d’actualisation de la SFAR 1999 RJ. Flanagan : Fab antibody fragment : Drug Saf. 2004; 27 (14) : 1115-33 DN. Bateman : Digoxin-specific antibody fragments : how much and when? : Toxicol Rev. 2004; 23 (3) : 135-43 DM. Roberts, NA. Buckley : antidotes for acute cardenolide poisening : Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18; (4) F. Lapostolle: Digoxin-specific Fab fragments as single first-line therapy in digitalis poisoning; Critical Care Medicine, 2008