PHYSIOLOGIE DE LA FIBRINOLYSE A DUPONT 2011

INTRODUCTION Reperméabilisation vasculaire Lyse d’un caillot de fibrine constitué Rétablir la circulation sanguine Limiter l’extension d’un thrombus Système d’activateurs et d’inhibiteurs (régulateurs) Processus intriqué avec l’activation de l’hémostase

LES ACTEURS

Dégradation de la fibrine

LE PLASMINOGENE Biosynthèse Glycoprotéine de synthèse hépatique Localisation Sang circulant et espaces extracellulaires Surface des cellules endothéliales et des plaquettes Zymogène Précurseur inactif activé en enzyme protéolytique (plasmine) par # activateurs Forte affinité pour la fibrine 5 Kringle : K1 à K4 :Sites de fixation à la fibrine LBS (Lysine-binding-site) dégrade fibrine si formé en excès : dégrade aussi fibrinogène, FV, FVIII, vWF, … 0 : site de coupure / t-PA ou urokinase Zymogene : proenzyme à l’état inactif His ser asp histidine serine acide aspartique : triade catalytique de la plasmine Liaison à fibrine permet de localiser la fibrinolyse sur le caillot de fibrine là ou elle est nécessaire

LES ACTIVATEURS DE LA FIBRINOLYSE Il existe 3 voies distinctes entrainant l’activation du plasminogeneen plasmine

L’ACTIVATEUR TISSULAIRE DU PLASMINOGENE (t-PA) Biosynthèse Cellules endothéliales (+++), plaquettes Tissus : utérus , poumons , placenta, ovaires, prostate, tissus cancéreux Inductible : Hypoxie; inflammation, thrombine, … Structure 2 Kringle dont un avec site de Δ Fibrine (K2) 1 site protéolytique 1 domaine Finger : site de Δ Fibrine Fonctions Activation du plasminogène X1000 (plasminogène fixé sur la fibrine) Formation d’un complexe ternaire : plasminogène/t-PA/fibrine Activité basale circulante fonction du taux de PAI-1 0 : site de coupure / plasmine, FXa

SYSTEME PROUROKINASE - UROKINASE Biosynthèse Cellules épithéliales, monocytes, macrophages Sous forme de pro-urokinase Activation en u-PA sous l’effet de la plasmine (amplification) Faible affinité pour la fibrine Activation du plasminogène lié à la fibrine dégradée SYSTEME CONTACT FXII et Prékallicréine Rôle mineur d’activation de la fibrinolyse Prékallicréine active pro-urokinase en urokinase Prourokinase a été identifiée dans l’urine, les surnageant de cultures de cellules rénales et le plasma Prourokinase : pas de fixation directe à la fibrine

LES INHIBITEURS DE LA FIBRINOLYSE

INHIBITEUR DES ACTIVATEURS DU PLASMINOGENE : PAI-1 Régulation négative de la fibrinolyse Biosynthèse et localisation « ubiquitaires » Cellules endothéliales, macrophages, mégacaryocytes et plaquettes Fibroblastes, hépatocytes, adipocytes Sang circulant En excès dans le plasma normal ↑ Thrombine, hypoxie, agents vasoactifs… ↑ grossesse, inflammation, DNID, obésité, tabagisme Fonction(s) Serpine : Inhibition rapide du t-PA et de urokinase(complexes inactifs) Neutralisation « immédiate » du t-PA non lié à la fibrine Inefficace sur le t-PA lié à la fibrine

Thrombin activable fibrinolysis inhibitor α-2 ANTIPLASMINE Biosynthèse Hépatique Fonction Serpine Neutralisation « immédiate » de la plasmine circulante TAFI Thrombin activable fibrinolysis inhibitor Synthèse hépatique Activé en Carboxypeptidase B / Complexes Thrombomoduline-Thrombine Protéolyse des sites de fixation de la fibrine pour le plasminogène et le t-PA TAFI : lien coagulation fibrinolyse

FIBRINOLYSE Thrombine, inflammation   Fibrine

DEGRADATION DE LA FIBRINE produits de dégradation de la fibrine D dimères ou PDF : reflet de la présence de fibrine dans l’organismes et de sa lyse Produits spécifiques de la dégradation de la fibrine = D Dimères

HÉMOSTASE: ÉQUILIBRE PHYSIOLOGIQUE Acteurs et activateurs Plaquettes FvW Plasminogène Facteurs de coagulation : tPA XII - XI - IX- PK - KHPM – VIII - VII - X - II - I - V Urokinase Hémostase primaire Fibrinolyse Coagulation Constitution du caillot Dissolution du caillot Inhibiteurs antithrombine Système protéine C/ protéine S TFPI PAI-1 Alpha 2 antiplasmine

ANOMALIES DE L’HEMOSTASE SYNDROMES HEMORRAGIQUES Défaut de l'hémostase primaire : Thrombopénie : ↓ taux de plaquettes Thrombopathie : Altération des fonctions plaquettaires (déficits en GP de membrane) Maladie de Willebrand Coagulopathie : ↓ d'un ou plusieurs facteurs de coagulation Insuffisance hépatique Coagulation Intravasculaire Disséminée (CIVD) Déficit isolé en facteur VIII ou IX : hémophilie A ou B Surdosages en traitements anticoagulants Hyper fibrinolyse : Excès d'activation ou défaut d'inhibiteurs

ANOMALIES DE L’HEMOSTASE THROMBOSES Formation inopportune d’un caillot dans un vaisseau sanguin intact si : Activation excessive de la coagulation : - déficit des inhibiteurs de la coagulation (AT, PC, PS) - excès de facteur de la coagulation ex VIII Hypofibrinolyse