Pharmacovigilance, les nouveaux défis pour l’OMS Séminaire sur les Politiques Pharmaceutiques à l’attention des experts francophones OMS Genève, Avril 2014 Dr Edinam Agbenu & Dr Shanthi Pal

Les événements indésirables La Pharmacovigilance Ensemble de techniques, méthodes et procédures organisées pour identifier, analyser et prévenir le risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation du médicament Produits de Santé Médicaments, vaccins et produits contraceptifs ; Produits de diagnostic biologique et radiologique Dispositifs médicaux Produits diététiques et additifs alimentaires ; Plantes et produits de la pharmacopée traditionnelle Produits homéopathiques ; Cosmétiques Produits vétérinaires. Les événements indésirables EIs: Conditions normales d’utilisation Erreurs médicamenteuses Échecs thérapeutiques Interaction médicamenteuse Dépendance, tolérance résistance Usage abusif Intoxications, toxicomanie Mauvaise qualité ou contre façon S'applique à tous les médicaments: l'allopathie, traditionnelle, l'homéopathie, vaccins, produits sanguins. Ainsi que, le diagnostic; Et dans certains pays, elle couvre également les suppléments cosmétiques, de nutrition et des aliments Et Pour détecter tous les effets indésirables liés aux medicaments; et pas seulement des réactions provoquées par le médicament en question, mais aussi des événements indésirables survenant lors de l'utilisation du médicament

Le médicament est au centre de tout mais reste source de préjudice Problématique

Paradoxe des Médicaments Les industries pharmaceutiques développent des médicaments Les agences de régulation délivrent des AMM Les médecins prescrivent Les pharmaciens délivrent Les patients consomment Les organismes de sécurité sociale remboursent Les médicaments sont un paradoxe, comme une pièce de monnaie à deux faces, ils sont précieux, les interventions de santé importants

Ampleur du Préjudice des Effets Indésirables Etats-Unis (Harvard Médical Study) : 70% d’incapacité brève 14% décès Plus que les accidents de la voie publique, cancer du sein Equivalent au crash de « 2 Boeing 747 tous les 3 jours » (Le Boston Globe) Royaume-Uni (Institute of Medicine study ) : 44 000 - 98 000 décès annuels France (BMJ - 2003) : décès aux EIM > 2 à 3 fois celui liés aux accidents de la route 30.000 personnes 20.000 personnes âgées de plus de 65 ans Canada (ICSP - 2005) : 7,5% des admissions hospitalières (185 000) 36,9 % sont jugés évitables 20,8% des patients décèdent Ampleur méconnue dans les pays à faible niveau socio-économique Quelle est l'ampleur des préjudices des EI? Il existe plusieurs études qui fournissent de nombreuses preuves. L'une des études aux Etats-Unis montre que autant que 70% de la population souffre préjudices des EI;

Ampleur du Préjudice des EIs, PSP Iran4  Prévalence des EIs induits par les médicaments antituberculeux dans une population de patients TB hospitalisés: 45% Cambodge5  Prévalence de l’anémie dans une cohorte de patients VIH traités avec de l’AZT: 22% Inde6  Plus de 50% des EIs sont définitivement ou potentiellement évitables + Coût total hospitalier imputable aux admissions dues aux EIs dans une période de 6 semaines: USD 27,358 Vaccin Fièvre jaune (Notification/100000 doses): Togo (13,45), Bénin (8,47%), Guinée (12,63%) Vaccin méningo (Notification/100000 doses): Mali-Burkina-Niger (21,5) Que savons-nous au sujet de EI sur la santé publique? Pas grand-chose parce que le PV n'a pas été très appliqué systématiquement dans programess la santé publique. Mais même si, nous savons que 45% des patients traités avec des médicaments antituberculeux souffrent EI; 22 % de prevalence de l'anemie… 4- Javadi MR, Shalviri G, Gholami K et al. (University of Medical Sciences, Teheran, Islamic Republic of Iran). Adverse reactions of anti-tuberculosis drugs in hospitalized patients: incidence, severity and risk factors. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Oct;16(10):1104-10 5- Isaakidis P et al. Evaluation of a systematic substitution of zidovudine for stavudine-based HAART in a program setting in rural Cambodia. J Acquir Immune Defic Syndr 49:48 – 54, 2008 6- BMC Clin Pharmacol. 2007; 7: 8) et Patel et al: BMC Clin Pharmacol. 2007; 7: 8

Ampleur du Préjudice des Effets Indésirables Préjudice sur la santé Préjudice, financier USA 1,2 4ème à 6ème cause de décès US$ 177 milliards en 2000 Europe 3 197,000 décès annuels € 79 milliards/an UK 4 6.5% des admissions hospitalières £446 millions/an Exitse aussi preuves de prejudice sur la santé, finacier… 1- Lazarou et al, 1998 2- Ernst FR & Grizzle AJ, 2001: J American Pharm. Assoc 3- Memo from Brussels, 10 Dec 2008. 4- Adverse drug reactions as a cause of admission to hospital: a prospective analysis, Pirmohamed M BMJ 2004: 329: 15-19

Défis et solutions abordées par l’OMS

En 1968 En 2005: quasi absence des pays d’Afrique francophone Stavudine  acidose lactique En 2005: quasi absence des pays d’Afrique francophone ésolution 16.36 de l’Assemblée Mondiale INVITE les Etats Membres à s’arranger pour la collecte systématique des informations sur les EI graves observés durant le développement d’un médicament et particulièrement après sa libération pour usage général.

Défis Notre vision: afin d’assurer au mieux la santé des patients, tout pays doit avoir un service de pharmacovigilance fonctionnel Cela entraîne des défis notamment: Politiques, Stratégiques, Techniques et Financiers

Défis: politiques <2% applications FM (R4-R9) font référence à PV Plaidoyer au plus haut niveau politique, en démontrant le coût des effets indésirables, et le rapport coût-efficacité des systèmes PV Améliorer implantation de PV dans tous les pays, dans toutes les régions: Avec l’aide de partenaires comme les centres collaborateurs de l’OMS Through programmes such as Global Fund, large volumes of medicines are being brought into those very LMIC with little or no capacity to monitor the safety and quality of those products. This has serious implications for patient safety as well as the public health programmes where a rumour or a real adverse event can derail the entire treatment campaign and erode confidence in the system. Today, in all parts of the world, more attention is being given to patient safety. New products, many new drugs and vaccines, are available for poverty-related diseases that deserve WHO attention as a priority. There is a need for making available the improved technical solutions developed in the most advanced countries so all can benefit from pharmacovigilance standards of the 21st century. (<2% b7w R4 – R9 had PV mentioned)

La boite à outil en PV est disponible sur http://www.pvtoolkit.org/ Réalisations conjointes de l’OMS, du Fonds Mondial (FM) et de leurs partenaires FM encourage les pays à mettre en place ces standards minimum en PV: Un centre de PV national, identifié, avec ressources (>1 staff), connecté avec WHO/UMC Un système national de notification spontané des EIs Une base de données nationale des EIs Un comité technique national sur les EIs Une stratégie de communication (y compris gestion de crise) La boite à outil en PV est disponible sur http://www.pvtoolkit.org/

Défis: techniques Normes et Standards (pour l’OMS et ses partenaires): Développer et renforcer les Méthodes de référence (collecte de données, analyses…) Suivi et Évaluation de PV Harmonisation (définitions…) Techniques: Améliorer les outils et les services ‘Boîte à Outil PV’ Fiches de référence techniques Annuaire de partenaires techniques disponibles, dont les centres collaborateurs de l’OMS Développer et appliquer des méthodes et systèmespV, de cibler les programmes de santé publique, pour un impact maximum et les résultats

Décentralisation des formations Centres Collaborateurs WHO CC Morocco WHO CC Ghana Décentralisation des formations Centres Collaborateurs Consultants locaux 43 vidéos de formation en ligne www.who-umc.org

Mise à disposition d’outils spécifiques Guides pratiques de collecte de données Interfaces de constitution de BD Base de données mondiale Outils d’analyse des BD WHO also develops guidance documents related to safety surveillance of specific products as illustrated by those four manuals. Those manuals provide practical advice for pharmacovigilance centres and disease control programs in monitoring the products they prescribe and provide at large scale.

Défis, financiers Coordonner et optimiser les efforts internationaux Assurer un support de la PV par les bailleurs de fonds (ex: Le Fonds Mondial, Gates, UNITAID…) Assurer le financement de la PV au niveau national: Assurer le soutien des décideurs politiques En particulier, utiliser les fonds pour la PV, ou demander des fonds pour la PV, dans les subventions du Fonds Mondial Suite aux efforts de l’OMS, plusieurs pays ont soumis des propositions incluant la PV dans le Round 10 et ont reçu un financement par le FM (i.e. Afrique du Sud, Vietnam, Libéria, Maroc, Indonésie, Thaïlande et Colombie). (Lancet, Vol 381 April 20, 2013)

Quel est l’aboutissement de ces actions? Plus grande étendue mais disparités  nouveaux défis At the moment there are 104 full member countries and 29 associate member countries. To become an associate member country, the government of a country needs to send an official application to the WHO HQ in Geneva. To become a full member the country also needs to send at least 20 ADR reports in a correct format. Less member countries in Africa but a major increase recently. Quel est l’aboutissement de ces actions?

Mars 2013 Plus grande étendue Partenariat OMS: Cadre stratégique, politiques, normes de PV & standards, coordination et leadership UMC: Lead - opérations, partenaire technique; gestion de la BD, analyse, communication, rechercher et formation Ghana: formation, plaidoyer, appui aux pays (Afrique sub Saharienne), boîte à outils PV Maroc: erreurs médicamenteuses, formation, appuis aux pays (Francophones, Arabes) Lareb: PV dans les curricula de base, notification par le patient Pays: données, mise en oeuvre, preuve de concept At the moment there are 104 full member countries and 29 associate member countries. To become an associate member country, the government of a country needs to send an official application to the WHO HQ in Geneva. To become a full member the country also needs to send at least 20 ADR reports in a correct format. Less member countries in Africa but a major increase recently.

Il y a des disparités régionales Notifications dans Vigibase Enquête OMS dans 55 pays Europe Afrique Amérique Asie Sud Est Méditéranée Orientale Pacifique Occidental Capacité à détecter les problèmes de sécurité liées aux vaccins Insuffisances identifiées Systèmes PV non opérationnels Faible communication et échange d’information Manque de compétences Manque de resources % avec données sur le total de la région % avec données dispo Nbre de pays où indicateurs utilisés Nbre de pays où données dispo Nbre de pays 94 45 48 A. Industrialisés 13 38 5 39 B. Emergeant 9 29 17 57 C1.Revenu intermédiaire 4 12 2 49 C2.Revenu faible Various surveys by WHO and other groups have consistently highlighted the lack of PV infrastructure and resources in LMIC. The histogram depicts findings from a 55 country survey. These gaps in PV seriously affect the ability of countries to collect and respond to medicines safety information as illustrated by the pie chart where nearly all the safety reports come from high-income countries. Countries also do not have harmonized systems that allow them to share and compare safety information with each other. A recent landscape analysis of vaccine safety monitoring highlighted that with the exception of industrialized countries, a very small proportion of member states have the capacity to detect significant vaccine safety issues.

Qu’est-ce qui est notifié? Tractus digestif et métabolisme Sang et organes producteurs du sang Système cardiovasculaire Dermatologiques Système génito-urinaire et hormones sexuelles Préparations hormonales systémiques hormis les hormones sexuelles et les insulines Antiinfectieux à usage systémique Antinéoplasiques et agents immunomodulateurs Système musculo-squelettique Système nerveux Produits antiparasitaires, insecticides et répulsives Système respiratoires Organes sensitifs Divers d’Afrique? d’Europe?

Nouveaux défis  stratégiques Passer du concept ‘Innocuité des produits de santé’ au concept ‘Sécurité du patient’ Renforcer le rôle de la PV dans la détection des EIs hors utilisation normale: Rôle dans l’usage rationnel des médicaments et la prévention des erreurs médicamenteuses Intégrer toutes les vigilances pour une meilleure efficience du système Vaccino, PhytoV, Cosméto, Matério, Réacto… Vigilances Développer la PV de produits spécifiques (bioéquivalents, génériques…)

Revoir la notion de SIGNAL Pour détecter les réels problèmes d’intérêt dans VigiBase™ Modèles géographiques et temporels A tester dans les bases de données nationales WHO-US FDA: Projet pilote pour renforcer capacités PV a détecter problèmes de qualités: algorithme en cours A multitude of adverse reaction terms may reflect drug quality issues From lack of effect to unexpected therapeutic response to explicit notes of counterfeited product labels Nearly 400,000 such reports in VigiBase today Ongoing pilot project to build capacity within PV centres to detect quality issues

Global TB Drug Pipeline Discovery1 Preclinical Development Clinical Development Lead Optimization Preclinical Development GLP Tox. Phase I Phase II Phase III Diarylquinoline DprE Inhibitors GyrB inhibitors InhA Inhibitors LeuRS Inhibitors MGyrX1 inhibitors Mycobacterial Gyrase Inhibitors Pyrazinamide Analogs Riminophenazines Ruthenium (II) complexes Spectinamides Translocase-1 Inhibitors CPZEN-45 DC-159a Q201 SQ609 SQ641 BTZ043 TBA-354 AZD5847 Bedaquiline (TMC-207) Linezolid Novel Regimens2 PA-824 Rifapentine SQ-109 Sutezolid (PNU-100480) Delamanid (OPC-67683) Gatifloxacin Moxifloxacin Rifapentine 4 Repurposed Drugs 6 New Drugs 3 New Classes Conditional approval We don't know what we don't know…. www.newtbdrugs.org Updated: June 18, 2012

Plus de 300 produits en développement pour les MTN, VIH, TB et palu La moitié utilisable tout de suite dans des pays à faible capacité de surveillance post AMM Developer Analysis, BVGH, 2012

PHARMACOVIGILANCE Innocuité des médicaments, Sécurité des patients Nous ne pouvons ignorer PV parce que, en détectant EI, et prenant les mesures nécessaires, nous pouvons PV est une responsabilité conjointe, des organisations internationales, Gouvernements, de l'industrie et des patients sauver des vies  prévenir des dommages évitables  réduire le coût global des soins de santé  réduire le gaspillage des ressources  éviter de perdre des bons médicaments par un usage irrationnel et la résistance  et assurer la confiance aux programmes de santé publique et au gouvernement