Traitement des infections à entérocoque Florent Wallet DESC réanimation médicale Saint Etienne - Mai 2005

Plan Caractères généraux Pouvoir pathogène Sensibilité aux antibiotiques État des résistances Attitude thérapeutique Conclusion

Plan Caractères généraux Pouvoir pathogène Sensibilité aux antibiotiques État des résistances Attitude thérapeutique Conclusion

Caractères généraux Cocci gram + en diplocoque ou courte chaînette anaérobies facultatifs 18 espèces E. Faecalis  80 - 90 % E. Faecium  5 - 10 %

Plan Caractères généraux Pouvoir pathogène Sensibilité aux antibiotiques État des résistances Attitude thérapeutique Conclusion

Pouvoir pathogène Low DE, Keller N, Barth A, et al. Clinical prevalence, antimicrobial susceptibility, and geographic resistance patterns of enterococci: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001 ; 32 : S133-45

Pouvoir pathogène 0,6 % 2,4 % 3,5 % 7,6 % Impliqués dans 8,9 % des infections nosocomiales aux USA1 En France2, ils sont responsables de 3,5 % des infections nosocomiales en 2003. Inf. pulmonaires Colonisation CVC Bactériémies Infections urinaires 0,6 % 2,4 % 3,5 % 7,6 % National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System Report, Data Summary from January 1992-June 2001, issued August 2001. Am J Infect Control 2001 ; 29 : 404-21 Rapport CCLIN sud est 2003

Pouvoir pathogène Les bactériémies à ERV semblent associées à un surcroît de mortalité Stosor V, Peterson LR, Postelnick M, Noskin GA. Enterococcus faecium bacteremia: does vancomycin resistance make a difference? Arch Intern Med 1998;158(5):522-7. Edmond MB, Ober JF, Dawson JD, Weinbaum DL, Wenzel RP. Vancomycin-resistant enterococcal bacteremia: natural history and attributable mortality. Clin Infect Dis 1996;23(6):1234-9.

Plan Caractères généraux Pouvoir pathogène Sensibilité aux antibiotiques État des résistances Attitude thérapeutique Conclusion

Sensibilité aux antibiotiques Résistances naturelles Céphalosporines Aminosides bas niveau Clindamycine Quinolones Cotrimoxazole

Sensibilité aux antibiotiques β lactamines - Résistance naturelle Résistance intrinsèque de bas niveau  CMI = 100 fois celle des streptocoques1 Faible affinité des β lactamines pour les PLP Ticarcilline Murray BE. The life and times of the Enterococcus. Clin Microbiol Rev 1990 ; 3 : 46-65

Sensibilité aux antibiotiques β lactamines - Résistance acquise Production de pénicillinase1 (rare) E. Faecalis (EF) > E. Faecium (EFM) Identique à celle des staphylocoques Modification des PLP2  résistance croisée avec toutes les β lactamines EFM > EF Hyper expression d’une PLP5 En France, les EF sont tous sensibles, le problème est EFM Murray BE. Diversity among multidrug-resistant enterococci. Emerg Infect Dis 1998 ; 4 : 37-47 Rice LB, Carias LL, Hutton-Thomas R, et al. Penicillin-binding protein 5 and expression of ampicillin resistance in Enterococcus faecium. Antimicrob Agents Chemother 2001 ; 45 : 1480-6

Sensibilité aux antibiotiques Aminosides - Résistance naturelle Résistance de bas niveau aux aminosides1, restaurée par l’association à une β lactamines Chez EFM résistance naturelle accrue aux aminosides sauf gentamicine et streptomycine Murray BE. The life and times of the Enterococcus. Clin Microbiol Rev 1990 ; 3 : 46-65 Moellering RC, Jr., Murray BE, Schoenbaum SC, Adler J, Wennersten CB. A novel mechanism of resistance to penicillin-gentamicin synergism in Streptococcus faecalis. J Infect Dis 1980;141(1):81-6.

Sensibilité aux antibiotiques Aminosides - Résistance acquise Modification de la cible ribosomale (rare  1/3 des R à la streptomycine) Diminution de la pénétration de la gentamicine 1 Dégradation enzymatique Phosphorylation, nucléotidylation, acétylation. Résistance de haut niveau ou perte de la synergie Moellering RC, Jr., Murray BE, Schoenbaum SC, Adler J, Wennersten CB. A novel mechanism of resistance to penicillin-gentamicin synergism in Streptococcus faecalis. J Infect Dis 1980;141(1):81-6.

Sensibilité aux antibiotiques Génotype Phénotype Aminoside Sm Km Tm Am Gm Nt Sensible + ANT(9) S - (perte synergie) APH(3’)-III K - AAC(6’)-APH(2’’) KGT

Sensibilité aux antibiotiques Glycopeptides Pas de résistance naturelle chez EFM et EF Apparues en 1986 Paroi constituée de peptidoglycane et d'acide lipotéichoïque. D-Ala-D-ala = cible des glycopeptides

Sensibilité aux antibiotiques Caractéristique Type VanA VanB VanC VanD VanE Génétique Acquis Naturel Fin du peptidoglycane D-Ala-D-Lac D-Ala-D-Ser Transférable oui non CMI (  g·mL-1)       vancomycine 64 à > 1 000 4 à > 100 2-32 16-64 16     téicoplanine 16-512 0,5-1 2-4 0,5 Sensibilité R I-R S Entérocoques faecium faecalis faecalis faecium gallinarium casseliflavus faecium faecalis CMI : concentration minimale inhibitrice ; S : sensible ; I : intermédiaire ; R : résistant.

Sensibilité aux antibiotiques Glycopeptides ERV associés à une surmortalité en partie liée aux difficultés thérapeutiques Problème essentiellement aux USA1 Taux de ERV = 17 à 20 % en réanimation. Il est de moins de 1 % en Europe en hospitalier. Les données du CCLIN sud est en 2003 rapportent 3 % d’ERV en réanimation. Low DE, Keller N, Barth A, Jones RN. Clinical prevalence, antimicrobial susceptibility, and geographic resistance patterns of enterococci: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001;32 Suppl 2:S133-45.

Sensibilité aux antibiotiques Fluoroquinolones Résistance naturelle aux quinolones Sensibilité modérée de l’ofloxacine Low DE, Keller N, Barth A, Jones RN. Clinical prevalence, antimicrobial susceptibility, and geographic resistance patterns of enterococci: results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, 1997-1999. Clin Infect Dis 2001;32 Suppl 2:S133-45.

Sensibilité aux antibiotiques Fluoroquinolones Hoban DJ, Bouchillon SK, Johnson JL, et al. Comparative in vitro activity of gemifloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin and ofloxacin in a North American surveillance study. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40(1-2):51-7.

Sensibilité aux antibiotiques « Nouveaux antibiotiques » Quinupristin / dalfopristin Linezolide Daptomycine Nouveaux glycopeptides Ramoplanin

Sensibilité aux antibiotiques Quinupristin/dalfopristin (Synercid®) Nb patients Population Type d’infection Succès clinique Moellering 1999 396 Patients hospitalisés Péritonites infections urinaires bactériémies 73,6 % Winston 2000 24 63 % en réa bactériémies 83 % Linden 2001 131 68,8 % Raad 2004 40 APACHE II = 14 Onco hémato 43 %

Sensibilité aux antibiotiques Quinupristin/dalfopristin (Synercid®) Résistance naturelle des EF, mais sensibilité habituelle des EFM Les premiers case report datent de 19971 6 cas rapportés chez 338 patients infectés par EFM vancomycine R2 Chow JW, Donahedian SM, Zervos MJ. Emergence of increased resistance to quinupristin/dalfopristin during therapy for Enterococcus faecium bacteremia. Clin Infect Dis 1997;24(1):90-1. Dowzicky M, Talbot GH, Feger C, Prokocimer P, Etienne J, Leclercq R. Characterization of isolates associated with emerging resistance to quinupristin/dalfopristin (Synercid) during a worldwide clinical program. Diagn Microbiol Infect Dis 2000;37(1):57-62.

Sensibilité aux antibiotiques Linezolide (Zyvoxid®) Nb patients Population Type d’infection Succès clinique Succès microbiologique El Khoury 2003 85 transplantés bactériémies 62,4 % - Raad 2004 40 APACHE II = 14 Onco hémato 58 % 90 %

Sensibilité aux antibiotiques Linezolide (Zyvoxid®) Plusieurs cas de résistance décrits d’après le registre SENTRY 8 cas sur 9833 isolats (0,08 %) ont été identifiés entre 2001 et 2002 Mutnick AH, Enne V, Jones RN. Linezolid resistance since 2001: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Ann Pharmacother 2003;37(6):769-74.

Sensibilité aux antibiotiques Daptomycine Steenbergen JN, Alder J, Thorne GM, Tally FP. Daptomycin: a lipopeptide antibiotic for the treatment of serious Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2005;55(3):283-8.

Sensibilité aux antibiotiques Daptomycine Commercialisé aux USA sous le nom de CUBICIN® Non disponible en France Pas de résistance décrites Indications officielle pour les infections cutanées Steenbergen JN, Alder J, Thorne GM, Tally FP. Daptomycin: a lipopeptide antibiotic for the treatment of serious Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother 2005;55(3):283-8.

Sensibilité aux antibiotiques « Nouveaux glycopeptides » Oritavancin (LY333328) Dalbavancin (A40926) Pas d’essais chez l’homme efficace sur les ERV Hancock RE. Mechanisms of action of newer antibiotics for Gram-positive pathogens. Lancet Infect Dis 2005;5(4):209-18.

Sensibilité aux antibiotiques Ramoplanin nouvelle classe : lipoglycodepsipeptide efficacité sur la décontamination digestive des ERV essais cliniques en cours chez le patient neutropenique et dans le traitement de la diarrhée à C. difficile Montecalvo MA. Ramoplanin: a novel antimicrobial agent with the potential to prevent vancomycin-resistant enterococcal infection in high-risk patients. J Antimicrob Chemother 2003;51 Suppl 3:iii31-5.

Plan Caractères généraux Pouvoir pathogène Sensibilité aux antibiotiques État des résistances Attitude thérapeutique Conclusion

État des résistances Le dernier rapport du CCLIN sud est en réanimation rapporte 80 % d’entérocoques ampi S 17 % d’entérocoques ampi R vanco S 3 % d’entérocoques vanco R L’étude SENTRY retrouve 88 % de sensibilité des entérocoques à l’ampicilline en Europe (USA = 76 %) 25 % de résistance de haut niveau à la gentamicine (USA = 31 %) moins de 1 % de résistance à la vanco (12,5 % aux USA)  EFM +++ http://cclin-sudest.univ-lyon1.fr/reseaux/rea/Resrea/REA03.pdf

Plan Caractères généraux Pouvoir pathogène Sensibilité aux antibiotiques État des résistances Attitude thérapeutique Conclusion

Attitude thérapeutique Intérêt des prélèvements bactériologiques et de l’antibiogramme

Attitude thérapeutique Les aminopenicillines sont le traitement de référence (sauf la Ticarcilline) L’ajout de gentamicine est l’association de référence Cas des entérocoques ampi S & vanco S Infections urinaires basses  ampicilline en monothérapie Endocardites  aminopenicillines + gentamicine Péritonites communautaires  Peni A + IβL + gentamicine (Tazocilline si gravité) Péritonites nosocomiales  Tazocilline ou imipeneme + vancomycine (ERV) + gentamicine Cas des entérocoques ampi R & vanco S Vancomycine +++ Alternative = teicoplanine

Attitude thérapeutique Entérocoques ampi R et vanco R

Plan Caractères généraux Pouvoir pathogène Sensibilité aux antibiotiques État des résistances Attitude thérapeutique Conclusion

Conclusion L’antibiothérapie des entérocoques en France repose sur les aminopenicillines en association avec la gentamicine En cas de résistance aux aminopenicillines (30 % EFM) ou aminosides (25 %) Glycopeptides (vancomycine +++) En cas de résistance à la vancomycine aminopenicillines à fortes doses teicoplanine Synercid Linezolide Nouveaux antibiotiques hors AMM