Thrombopénie induite par l’héparine: Incertitudes actuelles Pr Bernard Tardy

Thrombopénie induite par l’héparine: Une physiopathologie mal élucidée

Thrombopénie induite par l’héparine: Plusieurs cibles antigéniques: PF4, NAP2, IL8 Plusieurs types d’AC: IgG, IgM, IgA Plusieurs cellules impliquées: plaquettes, cellules endothéliales, monocytes……

TIH: Modèle de l’ iceberg thrombose thrombopénie A B anticorps «TIH» traitement héparinique Warkentin. Thromb Haemost 1999

Incidence des ac héparine-dépendants Traitement Fréq AC % Fréq TIH % Médecine 2 HNF 2.5 à 17.4 0 à 0.9 Hemodia 3 HNF 1 HBMP 2.3 à 12 0.8 Ortho 1 HNF 3 HBPM 2 Fonda 14.1 6 à 8.6 1.5 à 2.8 4.9 0 à 1.1 Chir cardia 5 HNF 1 HBPM 21.6 à 51.4 14 1 à 3.8

TIH: Modèle de l’ iceberg 1 % 3 % 0.5 % 0.25 % HIT 3% 15 % 8% Ac antiPF4 50% Xir Ortho HNF Med HNF Xir Ortho HBPM Xir Cardia HNF

Thrombopénie induite par l’héparine: Réaction immunologique déclenchée par quelles molécules ? HNF HBPM - PPS Danaparoid Pentasaccharide GAG Rota Thromb Haemost 2008 Warkentin New Engl J Med 2007 Warkentin Blood 2005

Quelle posologie ? Toutes de la prophylaxie aux doses curatives en passant par les « flush » Mais le lit de la TIH =

GEHT Bidet A, B J Haematol 2009

d’accidents thrombotiques GEHT Facteurs prédictifs d’accidents thrombotiques Variables OR multi IC 95% P-valeur - Héparine en prophylaxie - Héparine en curatif 1.00 4.26 [1.32 – 13.79] p=0.016 Tardy GEHT Blood 2006

Thrombopénie induite par l’héparine: Des tests biologiques aux performances limitées

Tests de biologiques TIH Complexes TAP/ Sero AntiPF4 IgG + + - + Ig A ou M - + IgG non sur PF4 - - Ig A ou M non sur PF4

Thrombinographie: génération de Thrombine Tardy-Poncet, J Throm Haemost 2009

Thrombopénie induite par l’héparine: Des incidences mal cernées: - Effectifs faibles - diagnostic positif ?

Incidence des TIH en médecine En médecine tout venant HBPM n= 1754 0.8 % en proph 0.8 % en curatif En neurologie médicale HNF n= 200 2.5 % HBPM n = 110 0 % En cardiologie HNF curatif n= 358 0.6 % Prandoni Blood 2005 Pohl C , Neurology 2005 Kappers-klunne BJH 1997

Incidence des TIH en chirurgie Méta analyse 5 études prophylaxie post Xir Ortho (n = 4) Cardiovasc (n = 1) HBPM n= 1255 HNF n = 1223 0.2 % 2.6 % En neuroXir 389 Hgie méningée 15 % ???? Martel N , Blood 2005 Hoh, Neurosurg 2005

Incidence des TIH en réanimation CEC n= 437 2.5% MODS n= 60 5% En hémodialyse HNF n= 154 1.9 % En pédiatrie HNF n = 930 1.5 % Verma, Pharmacother 2003 Cook, Crit Care Med 2005 Pouplard , BJH 2005 Van EPs, Thromb Haemost 2001 Yamamoto, Am J Kidney Dis 1996 Frost, Pediatr Crite Care Med, 2005

Diagnostic clinique 1) Existence d’ une thrombopénie ++++ 2) Cinétique d’apparition de la thrombopénie +++++ 3) Existence de complications thrombotiques +++++ 4) Absence d’une autre cause 5) Quasi-absence de complications hémorragiques 6) 6) Correction du compte plaquettaire

La thrombopénie (1) 59 x 109/l > 10 % TIH : 40 % 59 x 109/l 30 > 10 % 20 10 10 25 50 109/l 150 TIH : - thrombopénie (< 150 x 109 / l) -  40 % Warkentin. Semin Haemost 1998

Cinétique de survenue des TIH (2)      150 x 109/l Embolie pulmonaire  HNF   J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 … < J4 J5 J6 J7 J8 J9 J10 J11 Warkentin. N Engl J Med 1995.

Cinétique de survenue (2) Mais aussi: Dès les 1ères heures si traitement antérieur (règle des 100 jours) ++++ Délai plus long possible avec HBPM ++++ A distance de l’arrêt de l’héparine = « Delayed-Onset HIT » Warkentin. N Engl J Med 2001 Tardy-Poncet Chest 1999

Complications thrombotiques (3) Incidence des complications thrombotiques = 6 à 10 % /jour Révèlent la TIH dans près de 50 % des cas Thrombose paradoxale - Extension clinique d’une thrombose - Caillot blanc per-opératoire Mortalité = 30 % Amputation = 20 %

Complications thrombotiques (3) TVP +/- EP chez 50 % des patients TVP souvent asympto  echodoppler ++++ Thrombose artérielle: tous les territoires Art mbres inf > IDM > AVC Thromboses hémorragiques des surrénales

Diagnostic clinique 6) Absence d’une autre cause ????? - Difficile dans de multiples situations: CEC, sepsis, ATB, chimio, polytransfusé… - En réa: thrombopénie chez 46 % des patients Akca Crit Care Med 2002 Crowther J Crit Care 2005 Clarke, Crit Care 2004

Haute Proba > 6, Inter = 4 à 5, Basse < 3 Score 4 T ( Warkentin 2004) 2 points 1 point 0 point Thrombocytopenia > 50% et > 20 000 30 à 50% ou < 20 000 < 30 % ou < 10 000 Timing 5 à 10 jours > 10 jours < 4 jours sans expo Thrombosis Nouvelle T Extension T NON Others causes Possible Prouvée Haute Proba > 6, Inter = 4 à 5, Basse < 3

Lo , J Thromb Haemost 2006 Pouplard, J Thromb Haemost 2007 Efficience du score 4T ? Niveau de risque Bas Intermédiaire Haut Warkentin n = 100 60 % 28 % 8 % Pouplard n = 213 35% 4,7% Greinacher n = 236 23 % 58 % 18 % Lo , J Thromb Haemost 2006 Pouplard, J Thromb Haemost 2007

Lo , J Thromb Haemost 2006 Pouplard, J Thromb Haemost 2007 Efficience du score 4T ? Niveau de risque Bas Intermédiaire Haut Warkentin n = 100 60 % 1.6 28 % 28.6 8 % 100 Pouplard n = 213 35% 10.9 4,7% 80 Greinacher n = 236 23 % 58 % 8 18 % 21.4 Lo , J Thromb Haemost 2006 Pouplard, J Thromb Haemost 2007

En pratique clinique GEHT = 11 centres Bidet A, GEHT, B J Haematol 2009

En pratique clinique GEHT = 11 centres Bidet A, GEHT, B J Haematol 2009

Que Faire en pratique quotidienne ? 1) De la rigueur : Reprendre tout l’historique du patient: ATCD d’héparinothérapie, compte plaquettaire, medicaments introduits et autre causes, contexte du patient, complications thrombotiques……. 2) De la discussion avec le biologiste et non de la négociation

Conduite pratique thérapeutique

II) Patient à la phase aiguë d’une TIH 4 mesures indispensables Arrêt immédiat de toute héparinothérapie Unité de Soins Intensifs à proximité immédiate d’un laboratoire d’hémostase spécialisé Surveillance clinique pluri-quotidienne (incidence des complications = 10%/J) EchoDoppler Mbres inf systématique

II) Patient à la phase aiguë d’une TIH Ce qu’ il ne faut pas faire Introduire les AVK à la phase aiguë sans couvrir le risque thrombotique lié à la TIH par un traitement anticoagulant parentéral Transfuser de plaquettes (inutile et dangereux)

II) Phase aiguë de la TIH Traitements associés: Aspirine, ticlopidine, anti GPIIb/IIIa => Augm du risque hémorragique Thrombolytiques: mesure d’exception Filtre cave => Risque Thrombotique mais….

Une stratégie thérapeutique précise est elle possible ?: 2 molécules principales avec AMM Françaises et Européennes différentes Aucune étude comparative Expérience des cliniciens +++ Expérience des biologistes +++

Orgaran Refludan GAG sans héparine AXa / AXIIa > 20 1/2 vie 25 heures Élimination rénale Réaction in vitro croisée ~ 10 % Antithrombine direct All TCA, TT, TQ variabilité +++ inter/intra individuelle 48 mn à 2 heures Élimination rénale Ac antihirudines

Posologie de l’ Orgaran Traitement préventif (différent si pds< 90kg) 750 U X 2/jour si ATCDs de TIH 750 U X 3/jour si TIH aiguë Traitement curatif 2500 U en bolus (différent si poids < 55kg ou >90kg) puis 400 U/h, 4 heures puis 300 U/h 4 heures puis 150 à 200 U/h en fonction AXa

Etudes cliniques Orgaran Magnani Tardy-Poncet Curatif/ preventif 213 / 454 26 / 20 (Soins Intensifs) Décès 2 % 4.3 % Thrombose 1.7 % 0 % E Cumulé 3.7 % Hgies majeures 3.1 % 6.5 % Magnani, Platelets 1997; Tardy-Poncet Chest 1999

Elalamy, GEHT, Thromb Research 2009

Surveillance de l’ Orgaran En prophylaxie pas d ’AXa sauf si Ins Rénale En curatif AXa = 0.4 à 0.8 Surveillance quotidienne des plaquettes Relais AVK : quand plaquettes > 100 000 ?

Tardy-Poncet, Intensive Care Med 2009 GEHT 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 allergie croisée Oui Non ND Durée Orgaran Thromb DC Tardy-Poncet, Intensive Care Med 2009

Posologie du Refludan Bolus IV: 0.4 mg/kg 0.2 mg/kg si Insuffisance rénale Perfusion IV continue 0.15 mg / kg/ h à réduire en fonction de la clairance de la créatinine

Surveillance du Refludan TCA: à H4 puis 1 fois / jour TCA: Actine FS ou Néothrombine: 1.5 à 3.0 Autres réactifs: 1.5 à 2.5 Relais AVK impose réduction de la dose d’ hirudine pour TCA à 1.5 /tm

Lépirudine: études cliniques HAT 1 HAT 2 HAT 3 Total Patients 82 116 205 403 Dc 7.3 9.5 14.6 11.7 Amputation 3.7 7.8 4.9 5.5 Thrombose 9.8 5.4 7.4 Combiné 18.3 20.7 21 20.3 Hgie Maj 13.4 17.2 19.5 17.6 Lubenow, J Thromb Haemost 2005

Facteurs prédictifs d’hémorragies majeures GEHT Variables OR multi IC 95% P-valeur Insuffisance rénale modérée à sévère 13.20 [3.53 – 49.10] p<0.0001 Durée de TTT par Refludan (1 jour) 1.10 [1.04 – 1.15] p=0.001 Dose moyenne de Refludan, en mg/h/kg - Dose  0.04 - 0.04 < Dose  0.07 - Dose > 0.07 1 1.33 11.01 [0.31 – 5.71] [2.46 – 49.30] p=0.003 Tardy, Blood 2006

Recommandations étude Geht  Utilisation de doses inférieures de moitié au quart de celles actuellement préconisées (sans ce que le risque thrombotique s’en trouve augmenté)  Évaluer le score de Cockcroft le jour d’instauration du traitement  Durée du traitement la plus courte possible  Poss 2 méthodes d’évaluation biologique plutôt que le TCA seul

Indications respectives en France

Une étude prospective comparant Orgaran et lépiridine est elle possible ?

Comparaison historique Orgaran-Lepirudine Farmer Thromb Haemost 2001

Pourquoi pas de comparaison Orgaran - Lépirudine ? Nb de malades par groupe Orgaran Refludan 25 % 25 % 1285 Dc + TEC + Amputation + Hgies majeures 20 % 25 % 1461

Perspectives - Incidence des Ac et des cibles antigéniques patients Thrombinographie Etude GEHT n = 3000 patients suspects de TIH - Incidence des Ac et des cibles antigéniques patients - Établissement et validation de Score (s) clinique (s) Etude AFSSAPS - Argatroban (anti IIa à élimination hépatique)