BASES DE L’ONCOGENESE ET DE LA PROLIFERATION TUMORALE

Introduction Place du cycle cellulaire dans le développement du phénotype et du génotype cancéreux prolifération mutagenèses instabilité génétique non sénescence non apoptose Activation anormale par les oncogènes Perte du contrôle par les antioncogènes

Le cycle cellulaire À partir de la mitose, la cellule peut rentrer : En phase quiescente G0 En phase G1 Phase G1 : synthèse protéique, durée 23 h Phase S : synthèse d’ADN, durée 11 h Phase G2 : phase prémitotique, durée 6 h Phase M : phase de division cellulaire, durée 1 h Caractéristique de la cellule cancéreuse : perte de contrôle du cycle cellulaire par les cytokines et différents signaux de régulation du cycle cellulaire

Le génome des cellules tumorales Les oncogènes : gènes présents dans toutes les cellules impliquées dans le contrôle des mécanismes de prolifération cellulaire En cas d’anomalie : mutation, hyperexpression… risque de prolifération non contrôlée des cellules Les anti-oncogènes : gènes présents dans toutes les cellules impliquées dans la répression de la prolifération cellulaire. Ils doivent être inhibés pour qu’il y ait prolifération de la cellule Dans la cellule cancéreuse : altération de ces deux types de gènes clés. Conséquences : Croissance indéfinie Arrêt de la différenciation Perte de l’inhibition de contact Acquisition d’un phénotype invasif et capacité de mgirer à distance

Exemple de P53 = « gardien du génome » Bloque la cellule en G1 Permet au système de réparation de l’ADN de réaliser les réparations nécessaires en cas de lésion du génome Une anomalie dans la réparation sera détectée par P53 qui induit alors la mort programmée de la cellule ou apoptose Une anomalie de P53 expose au risque de présence de cellules anormales Origine des cellules cancéreuses : anomalie dans l’expression des oncogènes/anti-oncogènes Causes : Génétiques Virales Extrinsèque : RI, agents physiques, agents chimiques… Autres ?

Organisation et contrôle du cycle cellulaire État par défaut? Phases distinctes / fonctions successives Transition régulée entre les fonctions Régulation normale: ras, cyclines Régulation en situation d ’agression: points de restriction

Activation et freination générale du cycle cellulaire, « état par défaut »?

Notion de points de restriction La transition d ’une phase à l ’autre implique des vérifications La réalisation de réparations durant le cycle cellulaire nécessite un arrêt des fonctions en cours Les points de restrictions ont ces deux rôles

Implication des points de restriction dans la cancérogenèse La mutation des anti-oncogène Rb, p53 et ATM font disparaître les points de restriction Les conséquences: augmentation des lésions résiduelles réduction de l ’apoptose instabilité génomique

Situations oncogènes dans le cycle cellulaire Chaque molécule impliquée dans le contrôle du cycle cellulaire peut agir comme un oncogène si elle a une action activatrice qui n ’est plus régulée un anti-oncogène si elle a une activité freinatrice qui est perdue

MECANISMES DE LA CANCEROGENESE Oncogène : gène capable de transformer une cellule saine en cellule cancéreuse V.oncogène : virus à ARN : retrovirus C.oncogène : proto-oncogène : ≃ 24 Transfection : Sarcome de Rous Gène SRC à phosphokinase Passage oncogène homme à virus Rôle important dans le fonctionnement de la cellule Anti-oncogènes : rétinoblastome Activation des proto-oncogènes : Chr  : translocation 22-9, 90% LMC Translocation 8-14, lymphome Burkitt Troubles de réparation de DNA Xéroderma pigmentosum Anémie de Fanconi Déficits immunitaires ONC GAG POL

INITIATION ET PROMOTION 1ère étape : la cellule acquiert l’information cancéreuse Insuffisante Ponctuelle, génique Promotion Étape longue dans le temps Favorise la multiplication de la cellule à clone cellule cancéreuse Ex : cancérogénèse colique : multi-étapes

FACTEURS DE LA CARCINOGENESE Chimiques Tabac : bronche, VADS, vessie… Alcool : VADS, œsophage, foie… Alimentation Graisses Hypercalorique Fibres Vit C, E, A… Produits chimiques Cancers professionnels Radiations ionisantes UV solaires : peau (mélanome malin) Radiations ionisantes : Scopie : sein Leucémie : bombes nucléaires Cancers : bombes nucléaires Thyroïde Leucémie : polyarthrite, radiologue

Rôle des virus Hérédité et cancer EBV : Epstein Barr Virus Lymphome de Burkitt Rc nasopharynx Hodgkin ??? Hépatite B : hépatome HTL V1 HIV Bilharziose HPV 16 18 Hérédité et cancer Polyposes familiales, rétinoblastome Syndrome de Lynch, syndrome de Li Fraumeni ≃ 5 % (à 15 %)