La phase post prandiale dure 6h 3 fois par jour si 3 prises alimentaires nutriments insuline Repas mixte Meal Hyperglycémie Hyperlipidémie Restockage des glucides dans le foie le muscle le Tissu Adipeux Stockage des lipides Post prandial

Étapes vasculaires Récepteur Signalisation Post-récepteur et voies métaboliques IGF1

Suppression de la production hépatique de glucose par l’insuline 4 3 2 1 HGP mg/kg/min) Normal Insulin (U/ml) 10 102 103 104 Rizza RA,et al. Am J Physiol1981;240:E630-9.

L’insuline stimule le captage du Glucose par le muscle mg/kg.min Splanchnique Adipeux Muscle Cerveau DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667-87.

Place pivot de l’insuline sur les métabolismes Rôle pivot de l’insuline au carrefour des métabolismes et des organes clés. Se remémorer que l’insuline est une hormone de l ’état nourri, haute en post prandial et basse à jeun ou loin des repas(mais pas nulle contrairement à l’insulinoprive diabète de type 1 non traité). A jeun le foie assure l’apport de glucose par la glycogénolyse et la néo-glucogénèse,la lipolyse les apports en AG, le muscle apporte les substrats de la néoglucogénèse. L’insuline basse permet la production hépatique de glucose (PHG), la lipolyse, le catabolisme protéique et l’utilisation du glucose est faible dans les organes insulino dépendants surtout le muscle squelettique. A l’état nourri l’insulinémie s’élève et réduit la PHG, bloque la lipolyse, stoppe le catabolisme protidique, stimule la glycolyse et le stockage de glucose dans le foie, stimule la lipogénèse, le captage des AA et celui du glucose dans le muscle. C’est une hormone anabolisante et de stockage.

Régulation glycémique normale

Insulino- Sécrétion & Insulino-Sensibiblité Méthode d’exploration Résultats chez sujets normaux et pathologiques

Exploration fonctionnelle de la sensibilité à l’insuline Hyperglycémie provoquée par voie orale Hyperglycémie provoquée par voie veineuse Rapport glycémie/insulinémie Clamp euglycémique hyperinsulinique

Charge en glucose HGPO IVGTT glycémie insulinémie 0 60 120 180 0 60 120 180 Temps HGPO IVGTT glycémie insulinémie

HGP Orale et insulinémie Glycémies et Insulinémies

Clamp euglycémique et hyperinsulinémique Glycémie 100 mg/l PHG= Ra Rd= M Rd = M Débit de Glucose froid Niveau 2 Insuline niveau 1 Niveau 3 Traceur isotopique perfusion continue

Intérêt des traceurs isotopiques

Suppression de la production hépatique de glucose par l’insuline HGP mg/m2/min) 160 120 80 40 DNID IGT Normal Insulin (U/ml) 10 102 103 104 Rizza RA,et al. Am J Physiol1981;240:E630-9.

Sensibilité périphérique Rd = M assimilé au captage musculaire du glucose 14 10 5 2 Normal M (Métabolisme) mg/m2/min) Ins Resist post récepteur Ins Resist récepteur 10 102 103 104 Insulin (U/ml)

Diabète de Type 2 : défaut de captage du Glucose dans le muscle mg/kg.min Splanchnique Adipeux Muscle Cerveau DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667-87.

Charge en glucose (100 g) et réponses normales, Intolérance au glucose et diabète de type 2 200 126 <160 <120 >110

L’insulinosécrétion est au centre mais les choses diffèrent Diabètes Type 1 et Type 2 L’insulinosécrétion est au centre mais les choses diffèrent

Diabète de type 1 Ilot sain Insulite Pré-diabetes Diabetes Masse cellules ß(%) Susceptibilité génétique 100 Autoimmunité Signes cliniques Insulite 20 Pré-diabetes Diabetes Événement(s) déclanchant(s)

Phases précoces et tardives de l’insulino-sécrétion Normal et pathologique Normal Glucose ITG DT2 Insulin DT2 insulinopénie La sécrétion d’insuline induite par le glucose débute par un pic précoce très déterminant pour le métabolisme des nutriments en post prandial qui ainsi conditionne les organes clés par ce”bolus” immédiat et qui ouvre les voies métaboliques. Son absence est les premier trouble mesuré dans le diabète quelle que soit sa forme et même au stade de pré-diabète ou intolérance au glucose. Temps à Adapted from Grodsky GM. Diabetes 1989;38:673–678

Une extrapolation montre un déclin progressif de fonction beta-cellulaire 100 80 60 40 20 –12 Beta-cell fonction (%) Notes from Paris: It was suggested that all caveats for this slide should be clearly stated. This slide shows B cell function rather than B cell mass. Professor Ferrannini stated that it is a misconception that B cell mass is lost as type 2 diabetes progresses - B cells are present, but are not functioning. –10 –8 –6 –4 –2 0 2 4 6 Années depuis le diagnostic Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58

Suppression de la production hépatique de glucose par l’insuline HGP mg/m2/min) 160 120 80 40 DNID IGT Normal Insulin (U/ml) 10 102 103 104 Rizza RA,et al. Am J Physiol1981;240:E630-9.

Sensibilité périphérique Rd = M assimilé au captage musculaire du glucose 14 10 5 2 Normal M (Métabolisme) mg/m2/min) Ins Resist post récepteur Ins Resist récepteur 10 102 103 104 Insulin (U/ml)

Les autres situations d’insulino-résistance Obésités gynoïdes Obésités androïdes Sédentarité Régime hyperlipidique Grossesse Vieillissement (faux masse protéique en cause) États fébriles infections diverses Jeûnes Anorexie …. Excès des hormones anti-insuline ou diabétogènes hGH (Acromégalie) Cortisol (Cushing iatrogène ou non) Catécholamines (phaeochromocytomes ou stress) Rôle sur le cycle glycémique (phénomène de l’aube et hyperglycémie du matin) VIH

Diabète de Type 2 : défaut de captage du Glucose dans le muscle mg/kg.min Splanchnique Adipeux Muscle Cerveau DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667-87.

AG circulants (Randle) ou TG dans le muscle et sensibilité à l’insuline Perfusion intralipide et insulinorésistance Contenu musculaire en TG ? Glut 4 Flux en AG ? Shunt digestif Chez grand obèse 54 BMI BMI non normalisé 39 Masse adipeuse élevée, retour Ins Sensib À la N Contenu en Tg normalisé Dans Muscle pas des AGL Rôle Supplétif Exercice musculaire

Histoire naturelle du diabète de type 2 180 140 100 60 20 300 240 180 120 60 Insulin-mediated glucose uptake (mg/kg/minute) Mean plasma insulin during OGTT (µU/ml) 400 320 240 160 80 Mean plasma glucose during OGTT (mg/dl) Normal Obese Obese Obese Lean Obese + DM + + IGT + DM + DM low insulin secretion DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667–687

Place respective du défaut de fonction  -cellulaire et de l’insulinorésistance dans la pathogénie des diabètes de type 2

Régulation glycémique des DT2

Syndrome Métabolique Facteurs génétiques et d’environnement Obésité Insulino résistance Hyperinsulinisme Diabète type 2 Dyslipidémie HTA Hyperglycémie Athérosclérose Etat procoagulant Maladies coronariennes

Hyperglycémie, défaut de sécrétion d’insuline insulino-résistance et dysfonction endothéliale STRESS OXYDANT : Un lien possible ? HYPERGLYCEMIE Cellule  STRESS OXYDATIF DYSFONCTION ENDOTHELIALE INSULINO-RESISTANCE Thrombose

Mécanismes d’action des différents traitements des diabètes de type 2 Captage Glucose Absorption du glucose Thiazolidinediones Glycémie inhibiteurs a-glucosidase Insuline exogène Biguanide Sécrétion Insuline Insuline PHG Sulfonylurées, meglitinides,