Intérêt diagnostique génétique dans la Polykystose rénale autosomique dominante Mouad HAMZAOUI Le 17/02/2015

Existence de PKD1 sur le chromosome 16 Il était une fois … 1888 1899 1985 1993 1994 1996 Description de reins polykystiques Caractères héréditaires Existence de PKD1 sur le chromosome 16 Découverte du TSC 2 PKD1 PKD2 Après 1 siècle d’attente ? … une rencontre TSC: sclérose tubéreuse de Bourneville PKD 1: Polykystose autosomique dominante type 1 The European Polycystic Kidney Disease Consortium. Cell, Vol. 77, 991-994, 1994

Intérêt physio-pathologique … 29/45 patients avec mutations confirmées 64 % 45 patients, gold standard échographie, Analyse génétique méthode DHPLC : 76 % patients avec mutation PKD1 ou PKD2 mis en évidence 5/45 patients avec mutations probablement pathogènes 12% PCR amplification and generation of DHPLC amplicons 26 PKD1 3 PKD2 S Rosetti et al. Kidney International (2002) 61, 1588–1599 … peu d’intérêt diagnostique

Structure du gène PKD1 complexe PKD1 : 16p13.3 50 000 b 12 909 b Séquence dupliquée SIX fois Homologie 97- 99% Nombre de mutation: 2322 Pathogène définitive: 868 Any pathogénic : 1272 Type de mutation: déletion, substitution … Audrezet et al.HUMAN MUTATION, Vol. 35, No. 12, 1393–1406, 2014 Aux USA : 6 semaines 5000 dollars En France : 6 à 12 mois Cout ???

Actuellement … … pas le gold standard 90,7 % : 69,1% 528 ATCD familiaux 90,7 % : 69,1% 83,8% PKD1 16,2% PKD2 700 patients avec PKAD : gold standard échographie 172 sans ATCD 87,2 %: 58,7% 10% des patients sans mutations retrouvées Audrezet et al. HUMAN MUTATION, Vol. 33, No. 8, 1239–1250, 2012 … pas le gold standard

Critères radiologiques… âge Type Nbre de kystes Spécificité Sensibilité VPP VPN 15-29 ans PKD1 ≥ 3 100% 94,3% 94,8% PKD2 69,5% 78% NC 81,7% 85,5% 30-39 ans 96,6% 97,6% 94,9% 95,4% 95,5% 96,4% 40- 59ans ≥ 2/rein 92,6% 97,5% 88,8% 92,3% 90% 60 ans et plus PKD1 et 2 ≥ 4/rein 948 patients Y Pei et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Jan; 20(1): 205–212. …pour confirmer le diagnostic

Critères simplifiées Y Pei et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Jan; 20(1): 205–212.

Critères radiologiques… Y Pei et al. J Am Soc Nephrol. 2009 Jan; 20(1): 205–212. …pour infirmer le diagnostic

PKD1 ou PKD2 484 patients issus de 90 familles: Seuil: 70 ans VPP 100% Si présence d’un membre de la famille avec IRT ≤ 55ans PKD2: Si membre de la famille avec IRT ≤ 70 ans we studied 484 affected individuals from 90 families with ADPKD: 367 of them belonged to 67 families with PKD1, and 117 belonged to 23 families with PKD2.  PKD1: sen 72% PKD 2 sen 74% Barua et al.J Am Soc Nephrol. 2009 Aug; 20(8): 1833–1838

10% sans mutations retrouvées Y Pei. Nephron Clin Pract ,2011;118:c19–c30

En l’absence des critères de Pei Diagnostic positif: Cas isolé: mutation de novo: 10% des patients, mosaïsme, test de paternité. Cas atypique au sein d’une famille typique Introduction d’un traitement… Diagnostic négatif: Donneur vivant au sein d’une famille polykystique. Harris PC, Torres VE. Polycystic Kidney Disease, Autosomal Dominant. 2011 Dec 8. Editors. GeneReviews® [Internet].

Consultation génétique Consultation génétique obligatoire pour tous diagnostic pré-symptomatique. Test (pré-symptomatique) non fait avant 18 ans. Harris PC, Torres VE. Polycystic Kidney Disease, Autosomal Dominant. 2011 Dec 8. Editors. GeneReviews® [Internet]. Diagnostic prénatal: rare car maladie de l’adulte Connaitre la mutation chez les parents Puis: Test prénatal: 10-12 SA par amniocentèse si pathologie sévère Diagnostic préimplantatoire De Rycke et al. Mol Hum Reprod.2005;11:65–71

Cas clinique Pas de kystes chez les parents Mutation de PKD2 chez II:1 Recherche la mutation chez les parents: négative Mutation de novo PKD2 Douleurs abdominales Echo: 4 kystes/rein 1 kyste chez la soeur Zhao et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 146–152

Cas clinique Mutation PKD2 chez le père Reins gros polykystiques et IRT à 48 ans Pas de mutation PKD2 chez III:1 Don de rein validé Potentiel donneur vivant Echographie rénale III:1 : pas de kystes Zhao et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 146–152

Cas clinique II:1 et II:2 :Rein unique polykystique et IRT vers 50 ans Dépistage génétique chez II:2: Mutation PKD1 non pathogène Potentiel donneuse vivante Sœurs polykystiques Echographie III:3 : pas de kystes Zhao et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 146–152

Test de liaison génétique PKD2 PKD1 Pas de gène PKD1 transmis Pas de gène PKD2 transmis Don de rein autorisé Zhao et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 146–152

Conclusion Complexité du gène = complexité du dépistage Faux négatifs= 10% Diagnostic génétique individuel Intérêt du diagnostique radiologique plus sensible : Scanner ou IRM à valider

Rappel sur la PKAD 61,5-75% avec créatininémie normale. Corrélée au volume rénal. Anévrysme cérébral dans 10% de la population. 22% si ATCD familial 6% si pas d’ATCD. 30% insuffisance mitrale. 25% prolapsus mitral. Dilatation et insuffisance aortique. Dissection de l’aorte thoracique. Trouble de la concentration. Kystes rénaux. Insuffisance rénale terminale. Polykystose hépatique: 94% chez 35-46 ans. Sécrétion du CA19-9. Diverticulose colique. Aurelien Lorthioir. Human health and pathology. 2012. Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al. GeneReviews 2011

Actuellement… PKD1 : 16p13.3 PKD2 : 4q22.1

Anevrysm cerebral Intracranial aneurysms occur in approximately 10% of individuals with ADPKD [Pirson et al 2002]. The prevalence is higher in those individuals with a positive family history of intracranial or subarachnoid hemorrhage (22%) than in those individuals without (6%) such a family history. The majority of intracranial aneurysms are asymptomatic. Focal findings, such as cranial nerve palsy or seizure, may result from compression of local structures by an enlarging aneurysm. The mean age of rupture of intracranial aneurysms is lower in individuals with ADPKD than in the general population (39 years vs 51 years).  the absence of a history of rupture from a different site, the risk for rupture is: 0.05% per year for aneurysms smaller than 10 mm in diameter; Approximately 1% per year for aneurysms 10-24 mm in diameter; 6% within one year for aneurysms 25 mm or larger. In the presence of a history of rupture from a different site, the risk of rupture is 0.5% to 1% per year regardless of size. The risk of rupture of symptomatic aneurysms is higher, approximately 4% per year. Intracranial aneurysm rupture has a 35% to 55% risk of combined severe morbidity and mortality at three months [Inagawa 2001]. At the time of rupture of an aneurysm, most individuals have normal renal function; and up to 30% have normal blood pressure. Follow-up studies of individuals with ADPKD with intracranial aneurysms found a moderate risk for the development of new aneurysms or enlargement of an existing one in previously symptomatic individuals and a low risk of enlargement of asymptomatic aneurysms detected by presymptomatic screening [Belz et al 2003, Gibbs et al 2004]. Individuals with ADPKD may be at increased risk for vasospasm and transient ischemic complications following cerebral angiography. They may also have an increased risk for central retinal arterial and venous occlusions, possibly as a result of enhanced vasoconstriction to adrenergic stimulation and arterial wall remodeling [Qian et al 2007b]. Mitral valve prolapse, the most common valvular abnormality in ADPKD, has been demonstrated by echocardiography in up to 25% of affected individuals. Aortic insufficiency may occur in association with dilatation of the aortic root. Although these lesions may progress with time, they rarely require valve replacement. Screening echocardiography is not indicated unless a murmur is detected on examination.