PHYSIOPATHOLOGIE DES VASCULARITES à ANCA M.Hamzaoui Service de Néphrologie Le Havre

SOMMAIRE Définitions Chiffres Physiopathologie Perspectives à venir Vascularites PR3, MPO  c-ANCA, p-ANCA  Chiffres Physiopathologie in VITRO in VIVO Perspectives à venir Conclusion

VASCULARITES Inflammation des vaisseaux maladie de HORTON TAKAYASHU Vascularites à dépots de complexe immuns Vascularites à ANCA Depuis la conférence de consensus de Chapel Hill en 19942, les vascularites systémiques primitives ont été classées en 3 groupes: les vascularites intéressant les vaisseaux de gros calibre (aorte et ses principales branches de division) caractérisées histologiquement par la présence de cellules géantes,et correspondant à la maladie de Horton et à la maladie de Takayasu; les vascularites intéressant les vaisseaux de moyen calibre (artères viscérales et leurs branches de division), avec mise en évidence de nécrose fibrinoïde au sein de la paroi artérielle,compre nant la périartérite noueuse (PAN) et la maladie de Kawasaki; les vascularites intéressant préférentiellement les vaisseaux de petit calibre (petites artères,artérioles, capillaires et veinules), elles aussi à l’origine de lésions de nécrose fibrinoïde. Au sein de ce dernier groupe,on distingue, d’une part, les vascularites résultant du dépôt de complexes immuns comme les vascularites des cryo globulines et probablement le purpura rhumatoïde et, d’autre part, les vascularites associées à la détection d’anticorps (Ac) anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (PNN) (ANCA)3.Les ANCA,qui sont dirigés contre des composants des granules de sécrétion et des lysosomes des PNN, sont associés à la granulomatose de Wegener (GW)4,au syndrome de Churg et Strauss (SCS)5 et à la polyangéite microscopique (MPA) Periartrite noueuse Maladie de KAWASAKI Inflammation des vaisseaux consensus de Chapel Hill en 1994

ANCA : Anticorps Anti-Cytoplasme des Neutrophiles Anti-granules azurophile des PNN Mastocytes et monocytes PR3 MPO

PR 3 - Protéase à sérine : 29 KDa - Granules azurophiles des PNN, Mastocytes et Monocytes - Défense anti-bactérienne La PR3 est une présente au sein des granules azurophiles23, ainsi que dans les vésicules de sécrétion des PNN24.Cette enzyme est aussi synthétisée par les monocytes et les mastocytes.Le gène de la PR3, situé sur le chromosome 19, code pour un précurseur de 35 kDa secondairement clivé en une protéine active de 29 kDa. La PR3 joue un rôle dans la défense anti-bactérienne en facilitant la dégradation des microorganismes phagocytés25.De plus,elle clive et active des précurseurs du tumor necrosis factor (TNF)-, de l’IL-126 et de l’IL-827 et entraîne la sécrétion d’IL-8 par les CE28.Plusieurs cytokines favorisent l’expression de la PR3 à la surface des PNN,en particulier le TNF-, l’IL-829 et à un degré moindre le TGF-30,31.

MPO - Protéine cationique dimérique de 140 kDa - en présence de (H2O2) : production d’oxydants (NO)

c-ANCA, p-ANCA 

Sérum malade Antigène IF ETHANOL

MPO ++++ NOYAU - - - - - - PR3 ETHANOL Pérmeabilisation des membranes des granules ETHANOL B.R. Lauwerys Louvain Med, 2000. 119: S361-S365 Falk RJ et al. N Engl J Med.1988 Jun 23;318(25):1651-7

! FORMOL p-ANCA = FAN PR3 = MPO Louvain Med, 2000. 119: S361-S365 B.R. Lauwerys Louvain Med, 2000. 119: S361-S365 Falk RJ et al. N Engl J Med.1988 Jun 23;318(25):1651-7

CHIFFRES

90% des Granulo.Wegner 40% des Churg strauss P-ANCA ANCA 75% des PAM Bligny et al. Arthritis Rheum. 2004; 51: 83-91. 90% des Granulo.Wegner C-ANCA 40% des Churg strauss P-ANCA  ANCA 75% des PAM P-ANCA Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival analysis based on 93 patients Microscopic polyangiitis: clinical and laboratory findings in 85 patients . Régis Sablé-Fourtassou et al. Ann Intern Med. 2005;vol. 143 632-638 Guillevin L et al. Arthritis Rheum. 1999 Mar;42(3):421-30

PHYSIOPATHOLOGIE

IN VIVO

RÔLE DES ANCA

MPO-ANCA

Mère : PolyAngéiteMicroscopique Sd pneumo-rénal Bansal PJ,et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004; 93:398-401.

KO Rag -/- (Pas de LB ni LT) MPO Anti-MPO KO MPO -/- KO Rag -/- (Pas de LB ni LT) Hong Xiao et al. J Clin Invest. 2002 October 1; 110(7): 955–963

PR3-ANCA

TNF a Anti-PR3 PR3 KO PR3 -/- KO Rag -/- (Pas de LB ni LT) Pfister H, et al.Blood. 2004; 104: 1411-8.

Wolfgang L. Gross, et al. The Rheumatologist, May 2011

Rôle des PNN

KO Rag -/- (Pas de LB ni LT) KO Rag -/- (Pas de LB ni LT) Anti-MPO NIMP-R14 KO Rag -/- (Pas de LB ni LT) KO Rag -/- (Pas de LB ni LT) Hong Xiao et al. Am J Pathol. 2005; 167: 39-45.

RÔLE DU COMPLEMENT

KO Rag -/- (Pas de LB ni LT) Moelle de souris KO recepteur C5a Anti-MPO KO Rag -/- (Pas de LB ni LT) Moelle de souris KO recepteur C5a A.Schreiber et al.J Am Soc Nephrol 20: 289 –298, 2009

Complexe d'attaque membranaire V.alterne Facteur B V.alterne Facteur B V.classique C4 C5 C5 Complexe d'attaque membranaire Hong Xiao et al. Am J Pathol. 2007 Jan;170(1):52-64.

IN VITRO

ACTIVATION DES POLYNUCLÉAIRES NEUTROPHILES (PNN) PAR LES ANCA PR3/MPO ANCA L’expression membranaire de PR3 à la surface des PNN est sous la dépendance de cytokines dont le TNF-, l’IL-829 et le TGF-30,31 ainsi que de facteurs génétiques37. Chez un individu donné,coexisteraient dans des proportions constantes, en présence ou en l’absence d’un syndrome inflammatoire, des PNN exprimant à leur surface une grande quantité de PR3 membranaire et des PNN l’exprimant faiblement38. L’expression de PR3 membranaire par une proportion importante de PNN pourrait être associée à un risque accru de développer une vascularite systémique39,en particulier de GW37,40.De plus,une forte expression membranaire de la PR3 pourrait être corrélée avec l’activité de la GW41 et associée à un risque plus élevé de rechutes au cours de cette maladie40. Le niveau d’expression de la PR3 membranaire par les PNN est également corrélé au degré d’activation de la voie de signalisation de survie cellulaire PI-3K/Akt ainsi qu’à la survenue d’une dégranulation du PNN et d’une production accrue d’anions superoxyde42.Enfin,l’expression des gènes de la PR3 et de la MPO est augmentée au cours des glomérulonéphrites ANCA-positives43. Par ailleurs,au cours des vascularites ANCA-positives, les taux sériques de PR3 sont augmentés44, probablement en conséquence d’un déficit fonctionnel en 1-antitrypsine (1-AT), inhibiteur naturel de la PR3. Les malades IL 8 TGF beta TNF alfa

IL 8 TGF beta TNF alfa Complément Burst oxydatif ELAM-1 VCAM-1 ICAM-1-2 B2 integrines APOPTOSE Radicaux libres Complément Burst oxydatif Guillepin et al.Rev Med Interne. 2011 Jul;32(7):411-5

FORMATION DU CROISSANT Nécrose + rupture de la paroie capillaire Irruption de C inflammatoires Transformation scléreuse Pseudogranulome

FUTUR PROCHE

? Anti-hLAMP-2 90% des vascularites à ANCA ORIGINE Kain R, et al. Nat Med, 2008 ; 14 : 1088-1096 ORIGINE Apoptose des C endothéliales Activation des PNN ? ? Vascularites chez les rats

MIMETISME MOLECULAIRE hLAMP2 FimH BGN

N.E.T MPO Neutrophil Extracellular Trap PR3 Kessenbrock K, et al. Nat Med. 2009;15:623-625. N.E.T MPO Neutrophil Extracellular Trap PR3

MPO-ANCA : régions sèches poussières de silice PR3-ANCA : régions humides infections ORL MEDICAMENTS

CONCLUSION Infection et Immunité Physiopathologie complexe Compléments ANCA-MPO : oui ANCA-PR3 : ? ANCA -LAMP2 : en cours PNN

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