Sexe, âge et métabolisme Florence Thierry Audrey Garrigou

Introduction Métabolisme : ADME Sexe et âge : facteurs de variation potentiels du métabolisme des xénobiotiques Différentes posologies selon l’âge sur les notices des médicaments (absentes pour le facteur sexe)

Métabolisme général Absorption Distribution Métabolisme Elimination

Absorption Pas d’influence significative du sexe sauf transit gastro-intestinal plus rapide chez la femme -> influence sur l’absorption par voie orale Selon les modes d’administration …

Absorption cutanée Avec l’âge : déclin des principales fonction de la peau  de la circulation sanguine du derme selon certains auteurs  de la perméabilité de la peau (changement de structure)

Absorption pulmonaire Perte d’élasticité du tissu pulmonaire avec l’âge La diffusion pulmonaire peut être diminuée de 40% à 70 ans  de la capacité totale de diffusion pulmonaire

Absorption digestive Avec l’âge :  du pH gastrique -> affecte l’état de ionisation et la solubilité de certains xénobiotiques  de la taille des villosités Néanmoins, l’absorption intestinale est la voie la moins affectée par l’âge

Voie parentérale Avec l’âge :  du débit sanguin -> Absorption moins rapide et distribution plus faible

Distribution et âge De 25 à 75 ans : la masse adipeuse  jusqu’à 30% et l’eau peut  de 15% ->  de Vd et du tps de demi-vie des substances liposolubles [albumine]plasmatique  de 15% donc  de fu , de Vd et de l’action pharmacologique (l’inverse avec α-1-glycoprotéine)

Distribution et sexe Masse adipeuse plus importante chez la femme -> stockage des molécules lipophiles Vd plus petit chez les femmes

Métabolisation : influence du sexe dans les biotransformations hépatiques Très peu étudiée - résultats controversés En général pas de différences hommes-femmes Pour certains substrats -> clairance hépatique plus importante chez les femmes Phase I: hormones stéroïdiennes impliquées dans l’activité du CYP3A Phase II: (rat) exemple du 2AAF, sulfoconjugaison prédominant chez le mâle – glucuroconjugaison chez la femelle

Métabolisation : influence de l’âge dans les biotransformations hépatiques Masse hépatique et clairance des xb  Individus Âgés Phase I Baisse significative de l’expression des gènes CYP (rats) ex: niveaux cyp3a2 et cyp2c11  Activité des CYP3A diminuée Enzymes moins sensibles aux agents inducteurs Enzymes de conjugaison non altérées Phase II

Métabolisation : influence de l’âge dans les biotransformations hépatiques Jeunes Métabolisme des xb diminué chez les nouveaux-nés Réactions de phase II diminuées dans les premières semaines de la vie Déficients en certaines enzymes de conjugaison Glucuroconjugaison Conjugaison à la glycine Chez les enfants, métabolisme plus rapide

Métabolisme hépatique Exemple Homme différence homme/femme : existerait, variable, difficile à démontrer nouveau-né jusqu’à un mois, fonction hépatique non mature enfants 1-8ans stimulation enzymatique, clairance hépatique augmentée, métabolisation des médicaments plus rapide personne âgée: diminution de la clairance hépatique Adaptation de la posologie

Reabsorption (passive) Filtration Élimination ClR = Clfiltration + Clsécrétion - Clréabsorption Reabsorption (passive) Filtration Tubule proximal Tubule distal Tubule collecteur Glomerule Secretion (active) Anse de Henle Cl = Q x E

Élimination Pas d’influence du sexe Fonction rénale non mature chez les nourrissons < 6-7mois Excrétion rénale augmentée chez l’enfant Modifications anatomiques et fonctionnelles du rein chez les sujets âgés

Élimination Individus Âgés  de la masse rénale (~30%), essentiellement corticale, diminution du nombre de glomérules Diminution du nombre et de la taille des tubules Sclérose, épaississement de la membrane basale Dépôts de collagène dans la média des artères  de la perfusion rénale

Élimination filtration glomérulaire amoindrie Individus Âgés filtration glomérulaire amoindrie sécrétion tubulaire diminuée débit sanguin diminué excrétion rénale moins efficace problème pour xb éliminés à plus de 50% dans les urines : ex des anticoagulants, psychotropes… augmentation du temps de demi-vie plasmatique -> risque de surdosage Adaptation de la posologie

Conclusion L’âge est un facteur influençant le métabolisme L’influence du sexe est beaucoup plus discutable Autres facteurs : différences inter/intra-individuelles … Dans tous les cas, importance de l’adaptation de la posologie

Merci de votre Attention