Myotonie de Becker : à propos d’un cas avec une nouvelle mutation du gène CLCN1 François-Charles Wang, Marco Tomasella Médecine Physique et Réhabilitation Fonctionnelle, CHU Liège, Belgique Réunion RESOCANAUX 24 juin 2005

Anamnèse NH2 HOOC Monsieur D., 22 ans, consulte en raison de l’installation depuis l’adolescence de « blocages » musculaires survenant au début de l’effort (ex : les 4-5 premières marches lors de la montée d’un escalier), particulièrement après une période de repos, même courte.  Lorsque l’effort est réalisé brusquement, une chute peut en découler.  La symptomatologie n’est ni aggravée/ni améliorée par le froid ou la chaleur.  Les plaintes sont néanmoins fluctuantes. Le facteur d’aggravation le plus net est la réalisation d’un effort physique intense et prolongé qui peut entraîner une exacerbation de la symptomatologie pendant 72 heures.  Aucun antécédent héréditaire n’est relevé.

Examen Clinique L’examen clinique révèle uniquement: un aspect pseudo-athlétique et des myotonies cliniques diffuses à la percussion musculaire pas de déficit moteur pas d’atteinte extra-musculaire

Stratégie ENMG NH2 HOOC EMG à l’aiguille concentrique - décharges myotoniques - absence de signe évocateur d’une dystrophie musculaire  SNR : au moins 40 chocs à 10 Hz - bloc musculaire en début d’activité  EMG de surface - « warm-up »

EMG : absence de tracé d’allure myopathique

NH2 HOOC -56% M D. SNR 10 Hz Nerf ulnaire (m. abd V) S.C.

M D. S.C. EMG de surface (m.fléchisseurs du poignet) : 4 s 4 s 30 s EMG de surface au niveau du grand palmaire : 3X 4’’ à 30’’ d’interv A gauche myotonie congénitale de type Becker : décrément et warm-up A droite paralysie périodique (Na ou Ca) 30 s 4 s 4 s « warm-up » M D. S.C.

Résumé neurophysio-clinique NH2 HOOC Résumé neurophysio-clinique Installation dans l’adolescence d’une maladie avec myotonie d’intention diffuse, sans atteinte extra-neurologique Hypertrophie musculaire Décrément > 25 % lors de la SNR à 10 Hz « Warm-up » Paramyotonie et adynamie épisodique ou paralysie hyperkaliémique ont longtemps été considérées comme des maladies distinctes. Pourtant, il s’agit probablement d’une même affection dont l’expression phénotypique est variable. Deux indices allant dans ce sens: dans les 2 cas il s’agit d’une mutation du gène codant pour la sous-unité alpha du canal Na dans certaines familles, certains membres souffrent d’une paramyotonie, tandis que d’autre présentent des crises d’adynamie. Les femmes souffriraient plus souvent de paramyotonie; l’excitabilité des f.m. pourrait dépendre des H sexuelles ou il pourrait exister un canal ionique stabilisateur de membrane dépendant du Chromosome X Déficience en maltase acide 17q23 Paralysie périodique hypokalièmique : pas de myotonie (rare au niveau des paupières)

Biologie moléculaire Laboratoire de Biochimie du Pr. Hainque/Dr Sternberg ; Paris Affirme le diagnostic de myotonie de Becker en montrant 2 mutations différentes sur le chromosome 7q35 au niveau de chacun des allèles du gène CLCN1 L’une, présente chez la mère asymptomatique, correspond à une mutation d’épissage de l’intron 13 (1471+1 G > A) déjà décrite (Meyer-Kleine et al, 1995); tandis que l’autre, retrouvée chez le père asymptomatique, est une mutation faux-sens S70L de l’exon 2 (209 C > T) non décrite à ce jour. 209 C>T 1471 + 1 G>A

Séquence protéique primaire Plus de 60 mutations connues du gène CLCN1 (dont 2 mutations récessives au niveau de l’Exon 2) NH2 HOOC Q68X (202 C>T) S70L (209 C>T) Q74X (220 C>T)

Question : Le décrément lors de la SNR à 10 Hz est-il pathognomonique de la forme récessive de myotonie congénitale ? Oui : dans plusieurs traités de Neurophysiologie Non : décrément dépend davantage du type de mutation du gène CLCN1 que du caractère dominant ou récessif de la maladie 3/6 familles avec une mutation dominante + décrément > 25% 1/3 famille avec une forme de type Becker sans décrément (Colding-Jørgensen et al, 2003)

Génétique des canalopathies Cl Tableau clinique de myotonie congénitale si > 50% des canaux Cl- sont non fonctionnels Canal Cl- a une structure tétramérique 1 allèle muté et 1 allèle non muté : 4 monomères normaux : 1/16 4 monomères anormaux : 1/16 3 monomères normaux et 1 anormal : 4/16 3 monomères anormaux et 1 normal : 4/16 2 monomères normaux et 2 anormaux : 6/16 - Mutation qui rend le canal Cl- non fonctionnel quand 3 monomères sont anormaux : 5/16 des canaux Cl- sont non-fonctionnels Hétérozygote de la forme AR (myo. infraclinique chez l’homme) - Mutation qui rend le canal Cl- non fonctionnel quand 1 ou 2 monomères sont anormaux : 15/16 ou 10/16 des canaux sont non-fonctionnels Forme AD 2 allèles mutés : 100% des canaux Cl- sont non fonctionnels Homozygote de la forme AR (forme plus sévère que l’AD)