Dénutrition du patient dialysé: rôle de la leptine Dr Daniel Teta, MD, PhD Privat-Docent, Université de Lausanne Service de Néphrologie, CHUV, Lausanne Le thème que j’ai choisi pour cette leçon est celui de la dénutrition du patient dialysé, avec une mise en perspective du rôle de la leptine. Alors que nous vivons dans une Société d’abondance, parler de la la dénutrition du patient dialysé peut paraître paradoxal. Pourtant, c’est un vrai problème actuellement. Pouquoi ? 1. Les patients dialysés sont de plus en plus nombreux, Leur prévalence augmente de 5-7% par an. 2. La Dénutrition est prévalente (30-50%) de cette population. Nous avons donc à faire à de nombreux patients dialysés et dénutris. -3. Ces patients DD sont souvent hospitalisés, ce sont nos patients mais aussi vos patients, ils pèsent sur les côuts de la santé. Il est donc crucial de combattre la dénutrition du dialysé Aix-la-Chapelle Université d’été 29 juin 2007

Causes de la dénutrition du patient dialysé Apports  Catabolisme prot  Anabolisme prot  Anomalies métabolisme énergétique Acidose, Hormono- résistance (GH, insuline) Inflammation, Stress oxydatif Anomalies AA Techniques de dialyse Anorexie Dépense énergétique  Médications Dysgueusie Status dentaire Troubles digestifs Problèmes psycho- sociaux, etc… Si l’on essaye de disséquer les mécanismes de la dénutrition chez le patient urémique, on retrouve deux grands groupes de mécanismes: A gauche en orange, l’ apport calorique insuffisant A droite en rouge, un catabolisme exagéré …………. Au total, on comprend bien qu’il existe des anomalies profondes du métabolisme chez ces patients dialysés. Le tableau est dominé par une anorexie marquée et une dépense énergétique augmentée. Dénutrition

Anorexie du patient dialysé Insuffisance d’épuration de toxines urémiques (moyennes molécules) Question: Molécule-candidat responsable de l’anorexie et/ou des anomalies du métabolisme chez le dialysé ?

Hormone adipocytaire anorexigène et stimulant la dépense énergétique Leptine Hormone adipocytaire anorexigène et stimulant la dépense énergétique OB Ob/Ob souris Pas de leptine circulante Un candidta sérieux à est la leptine. En 1994, sous la conduite du Professeur Friedman, un groupe de chercheurs de la Rockfeller University (Prof J Friedman) réussit à cloner le gène de la leptine, une hormone adipocytaire rsponsable d’anorexie et d’augmentation de la dépense énergétique. Le nom « leptine » dérive du grec « leptos » qui signifie « mince ». Les souris qui n’ont pas de leptine circulante (mutation du gène de la leptine (ob/ob)) développent un phénotype hyperobèse. Elles sont hyperphagiques et ont un métabolisme basal diminué. L’injection de leptine rendent ces souris obèses, maigres (Science). La leptine a immédiatement attiré l’attention des journaux scientifiques et des médias. A ce jour, il existe 12000 publications qui concernent la leptine. Après injection de Leptine Halaas JL et al: Science 1995; 269: 543-546

Leptine Protéine 167 aa 16 KDa Sécrétée par adipocytes Circule libre ou liée aux protéines Traverse barrière hémato- encéphalique Active récepteur Ob-Rb hypothalamique Effets pléiotropiques en périphérie

Schwartz MW et al. Nature 2002; 418: 595-597 Coment se place la leptine dans les mécanismes neuro-endocriniens responsables de la balance énergétique ? Sur ce graphique tiré d’un article de Nature en 2002, on peut reconnaître le cerveau (hypothalamus), séparé de la périphérie par la barrière hémato-encéphalique. Dans les noyaux de l’hypothalamus, 2 types de neurones sont prédominants: les neurones sécrétant le NPY et les neurones sécrétant la mélanocortine. Ces 2 populations neuronales agissent sur des neurones effecteurs de façon antagoniste sur la dépense énergétique. Les neurones qui sécrètent le NPY, augmentent l’appétit et diminuent la dépense énergétique. Les neurones qui sécrètent la Mélanocortine, inhibent appétit et augmentent la dépense énergétique. La leptine sécrétée par le tissus adipeux circule en proportion à celui-ci, entre dans l’hypothalamus, se lie aux R Ob/Ob et déclenche une régulation complexe du métabolisme. -Stimulation des neurones « mélanocortine » -Inhibition des neurones NPY. Le résulat final de l’action de la leptine est une inhibition de l’appétit et une stimulation de la dépense énergétique Schwartz MW et al. Nature 2002; 418: 595-597

Notion de résistance à la leptine dans l’obésité Corrélation leptine-masse grasse Notion de résistance à la leptine dans l’obésité Do adipokines correlate with fat mass ? Considine et al have clearly shown that plasma leptin was strongly correlated with fat mass. In other words, obese patients have increased plasma leptin. This observation indicates that obese patients may be resistant to leptin. But the notion of leptin resistance appears to be restricted to its metabolic effects and not to cardiovascular effects: this phenomenon is now referred as“selective leptin resistance”. Considine RV et al. New Engl J Med 1996, 334: 292-295

Cas particulier d’obésité infantile: enfant déficient en leptine: effet de la leptine Farooqi IS et al: New Engl J Med 341: 879-884, 1999

Sensibilité à la leptine chez l’homme à leptinémie basse (absente) Lipodystrophie , lipoatrophie acquise Oral EA et al. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3110-3117 Femmes avec faible masse grasse et anomalies endocriniennes associées (aménorrhée, ostéoporose) Welt CK et al. N Engl J Med 2004; 351: 987-997

Résistance centrale à la leptine: un état modulable Leptinémie basse Leptinémie élevée Lipodystrophie Anorexie Dénutrition ? Obésité Leptin physiology is not so simple. Obese patients have grossly elevated plasma leptin and they are still overeating. In other words, obese individuals are leptin resistant. As a consequence, leptin has not been shown as a a miraculous drug for obesity. Injection of recombinant leptin in obese patients only had a small effect on body weight. However, leptin injections were very efficient in obese childs baring a mutation similar to ob/ob mice, i.e. with no circulating leptin (Farooqi, New Engl J Med 1999). This study clearly pointed out that leptin not only works in laboratory animals but is also efficient in humans, provided that they have no circulating leptin. Is is now recongnized that the most important role of leptin in human physiology occurs at low plasma leptin levels, i.e. when there is no resistance. Therefore, leptin may play a significant regulatory role in situations of need such acidosis and malnutrition, rather than in situations of plenty. As shown in different studies, high serum leptin in dialysed patients (hyperleptinemia) do not appear to be associated with lower nutritional states. However, it can be hypothesized that leptin sensitivity may be restored in malnourished dialysed patients, i.e. when leptin levels are low. So blocking the leptin axis in malnourished dialysed patients appears as an attractive option to test. Sensibilité à la leptine Résistance à la leptine Auwerx J et al. Lancet 1998; 351: 737-742

Leptinémie élevée (16 Kda) chez le patient hémodialysé K. Sharma et al. Kidney Int 1997 0.4 Ctrl HD Mean serum leptin / BMI ratio ( ng/ml/BMI) 0.8 1.2 What do we know on plasma adipokines in ESRD ? Plasma leptin is markedly raised in HD patients when compared to controls as you can see in the left panel. In the right panel, you will notice that plasma adiponectin is increased in HD patients, but not as much as leptin Increased levels are mainly due to impaired renal clearance. But other factors, may increase production.

Relation entre leptine plasmatique et fonction rénale Serum leptin, ng/ml 80 60 > 30 40 25-30 20 20-25 BMI, kg/m2 < 20 < 20 20-80 > 80 GFR, ml/min Nordfors L et al. Kidney Int 1998

Leptinémie selon les modalités de traitement 20 40 60 80 PD HD CRF Serum leptin (ng/ml) < 21 21 -26 26 -30 > 30 BMI (kg/m2) Perez Fontan M. et al. Am J Kid Dis 1999

Déterminants de la leptinémie c/o dialysé  LEPTINEMIE Rétention de la leptine Réduction de la fonction rénale (Nordfors, KI 1998) Stimulation de la production Masse adipeuse (Stenvinkel, JASN 1998) Inflammation (Grunfeld, JCI 1996) Hyperinsulinémie (Heimburger, NDT 1998) Sol. de DP glucosées et pH-neutres (Teta, NDT 2005, NDT 2007, ASN 2008)  LEPTINEMIE Epuration de la leptine Dialyse haute perméabilité (Wiesholzer, Clin Sci 1998) Inhibition de la production Acidose (Teta, Clin Sci 1999) (Teta, JASN 2003) Au total, il existe de nombreux facteurs qui déterminent la leptinémie chez les patients avec IRC. Dans la colonne de gauche, les facteurs qui augmentent la leptinémie Dans la colonne de droite, les facteurs qui diminuent la leptinémie

Est-ce que l’hyperleptinémie du patient dialysé contribue à la dénutrition ?

Leptinémie et apport protéique c/o adulte dialysé Young GA et al. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2318-2323

Léptinémie et apport énergétique chez l’enfant (CKD) Daschner M et al. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 1080-1084

Leptinémie et changement de poids Odamaki M et al. Am J Kidney Dis 1999; 33: 361-368

Corrélation entre leptinémie et marqueurs nutritionnels ? Etudes positives Effet négatifs de la leptine Young GA. Nephrol Dial Transplant 1997 Johansen KL. J Am Soc Nephrol 1998 Odamaki M. Am J Kidney Dis 1998 Daschner M. J Am Soc Nephrol 1998 Stenvinkel P. J Am Soc Nephrol 1998 Wright M. Nephrol Dial Transplant 2004 Etudes neutres Pas d’effet de la leptine Merabet E. J Clin Endocrinol Metab 1997 Wright M. Nephrol Dial Transplant 2004 Bossola M. J Ren Nutr 2005

J Clin Invest 2005; 115:1659-1665

Rôle de la leptine dans l’anorexie urémique Poids (%) - 5 + 5 Leptine + Leptine - db/db MCR4-- Leptine +++ La leptine élevée joue-t-elle un rôle important dans la cachexie urémique ? Ce rôle a été postulé et démontré par un groupe de Portland dans la souris urémique. Les souris urémiques aquièrent rapidement un phénotype de cachexie. En utilisant une approche génétique, ce groupe a démontré qu’il était possible de prévenir le phénotype de cachexie dans la souris urémique en manipulant l’axe leptine-mélanocortine 1. En effet, des souris db/db avec leptine mais dont le récepteur est rendu inactif, résistent à ce phénoptype de cachexie après néphrectomie. 2. Des souris, dont le récepteur de la MC-4 est inactif mais avec tout l’appareil de la leptine effectif, résistent également à ce phénotype de cachexie urémique. Enfin, des animaux non modifiés, urémiques et recevant du peptide agouti retaurent un phémotype normal malgré l’urémie. Ceci est la démonstration expérimentale du rôle du système leptine-mélanocortine dans l’animal urémique. Cheung W et al. J Clin Invest 2005; 115:1659-1665

Conditions nécessaires à l’effet central de la leptine chez le dialysé Bioactivité: Proportion élevée de leptine libre c/o dialysé (95-100%) Récepteur Ob-Rb: anomalie peu probable c/o dialysé Passage à travers la barrière hématoencéphalique ? Résistance à la leptine vu l’hyperleptinémie ?

Dialysés dénutris et leptinémie Serum leptin, ng/ml 80 60 > 30 40 25-30 20 20-25 BMI, kg/m2 < 20 < 20 20-80 > 80 GFR, ml/min Nordfors L et al. Kidney Int 1998

Conclusions Leptine est anorexigène et stimule dépense énergétique (animal de laboratoire, homme) Patients obèses: leptinémie élevée - résistance Patients maigres: leptine basse: sensibilité à la leptine Patients dialysés ont une hyperleptinémie : PD > HD Leptinémie associée à diminution de la prise alimentaire et/ou perte de poids dans cette population. Hypothèse: Patients dialysés dénutris ont une leptinémie « basse » ou normale « mais trop élevée par rapport à leur masse grasse » Ces patients pourraient être particulièrement sensibles à l’antagonisation et/ou la réduction de la leptine Etant convaincu au départ que j’avais à faire à quelque chose d’important dans ma spécialité, j’ai cherché dans ma thèse PhD des facteurs qui modulaient la leptine dans l’urémie. L’acidose métabolique, les solutions de dialyse ? L’acidose est un compagnon de l’IRC avancée Les animaux acidotiques mangent peu. La leptine est anorexiante.

Rien n’est impossible à Lausanne