Molgramostim (GM-CSF) associated with antibiotic treatment in nontraumatic abdominal sepsis Orozoco H et al., Arch Surg 2006 DESC Réanimation médicale, Nice le 05/06/2007 Loïc Bornard, DESAR- CHU de Nice

PREREQUIS Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-CSF) : Facteur de croissance hématopoïétique stimulant toutes les lignées myeloïdes Médicament = Molgramostime (Leucomax®) Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) : Facteur de croissance hématopoïétique stimulant de façon spécifique la lignée granulocytaire Filgrastime (Neupogen®) et Lenograstim (Granocyte®) sont deux médicaments issus du génie génétique. Lignées myeloïdes= lignée Granulocytaire, Erythrocytaire, Monocytaire (et macrophagique), Mégacaryocytaire Facteur de croissance hématopoïétique stimulant de façon spécifique la croissance et le développement de la lignée granulocytaire

PREREQUIS

Introduction Indication « classique »: réduction de la durée des neutropénies (et de leurs complications) lors de l’utilisation de chimiothérapie cytotoxiques ou de thérapeutiques myélo-suppressives. le choc septique est associé à une  de l’apoptose et à une [GM-CSF] basse Oberholzer C, Fasber J 2001 Williams MA, J infect Dis 1998 Chez l’animal, sur un modèle de péritonite, GM-CSF réduit la mortalité. Gennari R, Ann Surg 1994 But: évaluer l’efficacité d’un ttt adjuvant par GM-CSF dans les péritonites.

Matériel et méthode Etude randomisée, double aveugle, contre placébo inclusion: adulte présentant une péritonite généralisée avec prise en charge chirurgicale. Exclusion: insuffisance d’organe (R, F, P), grossesse, immunosuppression ou leucémie. 2 groupes: groupe 1: Molgramostim pdt 4 jours groupe 2: placébo pdt 4 jours Antibiothérapie identique, mais de durée variable selon évolution (tjrs >5j, stop qd amélioration clinique, apyrexie et GB normaux) antibiothérapie identique (C3G + aminoside + métronidazole)

Résultats (1) 58 patients inclus en 19 mois: 28 ds groupe 1 et 30 ds groupe 2 Groupes identiques concernant: Paramètres démographiques gravité (score APACHE II) Nb de GB (~ 14 000/ml) et de PNN Diagnostic: environ 50% appendicites, 20% perforations coliques, 20% perforations du grêle Microorganismes retrouvés: E.coli (16 et 17 patients respectivement) > Enterocoques (12 et 9) > Streptocoques (2 et 5) > Klebsielles (4 et 1) > Pseudomonas et Entérobactéries. Après 24 h de ttt et pdt 8 sem, nb de GB > ds groupe 1

Résultats (2) p=ns * Direct médical cost (USD) 12333 16081 Improvement (AMELIORATION) = Apyrexie + bruits Hydro-Aériques EI: 3 dus au GM-CSF  1 thrombopénie, 1 rash cutané et 1 nausées Death: groupe 1 décès précoces, 1 EP et 1 sepsis groupe 2  à 5 et 7 jours, 1 SDMV et 1 sepsis Coût : 1200 USD pour le GM-CSF, économies sur hospi et ATB. p=ns Direct médical cost (USD) 12333 16081

Discussion Dans la le sepsis abdominal non traumatique, le ttt adjuvant par GM-CSF est sûr et efficace  réduit le taux de complications, la durée de l’antibiothérapie, la durée du séjour hospitalier et le coût. Les biais et problèmes: Résultats en «intention de traiter»  2 décès précoces ds le groupe 1 comptabilisés comme 1 jour pour la durée de l’amélioration, de l’hospi et de l’antibiothérapie.

Discussion Dans la le sepsis abdominal non traumatique, le ttt adjuvant par GM-CSF est sûr et efficace  réduit le taux de complications, la durée de l’antibiothérapie, la durée du séjour hospitalier et le coût. Les biais et problèmes: Résultats en «intention de traiter»  2 décès précoces ds le groupe 1 comptabilisés comme 1 jour pour la durée de l’amélioration, de l’hospi et de l’antibiothérapie. Arrêt de commercialisation du Molgramostim en Europe depuis Novembre 2002

Discussion Dans la le sepsis abdominal non traumatique, le ttt adjuvant par GM-CSF est sûr et efficace  réduit le taux de complications, la durée de l’antibiothérapie, la durée du séjour hospitalier et le coût. Les biais et problèmes: Résultats en «intention de traiter»  2 décès précoces ds le groupe 1 comptabilisés comme 1 jour pour la durée de l’amélioration, de l’hospi et de l’antibiothérapie. Arrêt de commercialisation du Molgramostim en Europe depuis Novembre 2002  pas de GM-CSF disponible en France depuis 2002. Les rôles du GM-CSF et du G-CSF dans le choc septique sont probablement différents Presneill JJ, Crit Care Med. 2000 Certaines études « préliminaires » utilisent le G-CSF : ttt adjuvant ds le mal perforant plantaire (Gough A, Lancet 1997), amélioration de la phagocytose en ttt adjuvant ds le sepsis abdo de la souris (Zhang P, Crit Care Med. 1998) Une autre montre un bénéfice du G-CSF, mais pas du GM-CSF, dans un modèle de péritonite murin Barsig J, J Infect Dis. 1996 m

Discussion Intérêt d’études un peu différentes: Patients en choc septique d’origine divers avec les facteurs de croissance disponibles en France (G-CSF  Filgrastime = Neupogen® et Lenograstim = Granocyte®)