Les glomérulopathies Normand Proulx Eric Bélanger Néphrologue, MD, FRCPC Eric Bélanger Pathologiste, MD, FRCPC lundi le 27 avril, 2015

Les glomérulopathies: objectifs Définir le syndrome néphrotique Décrire un mécanisme immunopathogénique impliqué dans une des formes de glomérulonéphrites ainsi que son impact sur la morphologie glomérulaire Expliquer comment les maladies glomérulaires entraînent des changements du glomérule qui se traduisent par l’hématurie, la protéinurie, l’hypoalbuminémie et l’édème, l’ hypertension, la dyslipidémie et la baisse de DFG Différencier l’hématurie glomérulaire et non-glomérulaire ainsi qu’une approche diagnostique à l’ hématurie Décrire et énumérer les syndromes cliniques selon lesquels les patients atteints de maladie glomérulaire se présentent et 1-2 maladies de chaques syndromes

Les glomérulopathies: plan de cours Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

Glomérule

Membrane basale C. mésangiale Mésangium Podocyte (c. épithéliale viscérale) Pied du podocyte Membrane basale C. endothéliale C. mésangiale Mésangium

Lumen Capillaire Mésangiale Épithéliale

Pieds du podocyte Pores de la cellule endothéliale

Sous-épithélial Sous-épithélial Mésangial Sous-endothélial

Les glomérulopathies: plan de cours Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

Les glomérulopathies: immunopathogénèse La majorité sont auto-immunitaire et s’expliquent par perte de tolérance immunologique et mimétisme Composante cellulaire et humorale Formation de complexes immuns (Ac-Ag) En circulation (70%) vs in situ Ag: endogène vs exogène Dépôts sous-endothélial, sous-épithélial, mésangial

Les glomérulopathies: immunopathogénèse In situ-actif Ac se lie à un Ag endogène normal du glomérule ex.: Goodpasture; Ac se lie Ag du domaine non-collagéneux de chaîne alpha III du collagène type IV In situ-passif Ac se lie à Ag endogène non-rénale implanté dans glomérule par engorgement passif lors de filtration ex.: lupus; dépôts ADN-nucléosome

Les glomérulopathies: immunopathogénèse Ag – exogène Un complex immun (CI) sanguin s’extrait dans le capillaire glomérulaire ex.: complex Ag *HCV – cryoglobulin d’une glomérulonéphrite membranoproliférative

Les glomérulopathies: immunopathogénèse Non-inflammatoire Corrélat clinique est syndrome néphrotique Podocytopathies où CI sont sous-épithéliales inaccessibles aux cellules (PMNs, macro) empêche inflammation CI fusion des pieds podocytaires + perte charge - causant protéinurie néphrotique Podocytopathies prototypes: NCM,NM,GSFS* * NCM = néphropathie à changement minimale, NM = néphropathie membraneuse, GSFS = glomérulosclérose focale et segmentaire

Les glomérulopathies: immunopathogénèse Inflammatoire Corrélat clinique est syndrome néphritique Quand CI dans mésangium prolifération cellules mésangiales ex.: néphropathie IgA, lupus Quand CI sous-endothéliales infiltration PMNs, macrophage, thrombose, nécrose, croissants ex.: HUS/TTP.

Les glomérulopathies: plan de cours Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

Les glomérulopathies: présentation clinique Peu fréquent Présentation à l’urgence / l’étage Présentation suspecte: Protéinurie (surtout albuminurie) Hématurie (micro>macro) Hypertension IR aigue ou chronique Condition parfois inflammatoire / systémique ! Cherchez ailleurs… Hémoptysie, épistase Éruption cutanée, infarct digital Arthralgie

Les glomérulopathies: présentation clinique

Les glomérulopathies: présentation clinique

Les glomérulopathies - présentation clinique: l’hématurie Glomérulaire Microhématurie (généralement) Protéinurie > 1g/j (très indicatif) Cylindre érythrocytaire (++ spécifique) Érythrocytes dysmorphiques Urologique plomberie Micro/macrohématurie, caillots très indicatifs Protéinurie normale Cylindre absent Érythrocytes normomorphiques

Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie Type de protéine urinaire Quantification

Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie Non-plasmatique / tubulaire Plasmatique / glomérulaire Grosses protéines en grande quantité; > 3g / jour = problème glomérulaire ! Albumine IgG, IgA, IgM Chaînes légères Enzymes Petites protéines en petite quantité; < 1.5 g / jour Tamm-Horsfall Autres

Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie Excrétion normale: Albumin: < 15 mg / 24 hr Autres protéines: < 100 mg / 24 hr Une plus grande quantité est filtrée mais la majorité est réabsorbée par endocytose au tubule proximal

Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie L’endocytose au tubule proximale dépend: - Couplage aux récepteurs mégaline et cubiline - Acidification des vésicules

Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie Protéinurie 24 heures Collecte d’urine dans un bidon orange pendant 24 heures Imprécise, compliquée, couteuse Échantillon d’urine du matin Rapport albumine / créatinine urine (RAC) Rapport protéine / créatinine urine

Les glomérulopathies - présentation clinique: protéinurie Stade de protéinurie Protéinurie sur bâtonnet RAC urine (mg/mmol) Albuminurie 24 hrs (mg / jour) Normal Négatif < 3 < 30 Microalbuminurie 3-30 30-300 Macroalbuminurie +, ++, +++ ++, +++, +++ +++, ++++ 30-80 > 80 > 200 > 300 > 1000 > 3000

Les glomérulopathies: plan de cours Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

Nomenclature des glomérulopathies Selon un syndrome néphrotique VS néphritique Indicateur de la pathophysiologie glomérulaire Stade préliminaire de classification clinique Rapide et simple; se fait en quelques heures Nous dirige vers la possibilité de diagnostics primaires et secondaires sous-jacents

Reconnaître le syndrome néphrotique et néphritique Syndrome néphrotique* ` PHROthy urine ` Syndrome néphritique ` PHILthy urine ` 1. Protéinurie néphrotique ** (> 3 g/jour) ‘ broue urinaire ’ Protéinurie variable (< 3g/jour) 2. Hypoalbuminémie Hématurie 3. Édème à godet Sédiment urinaire actif: cylindre érythrocytaire dysmorphisme érythrocytaire * 1., 2., et 3. sont nécessaires pour le diagnostic du syndrome néphrotique. ** Certaines références indiquent 2.5 ou 3.5 g/jour. Retenez 3g/jour ! Les 2 syndromes peuvent présenter des IRA ou des IRC

Nommez ces trouvailles urinaires Le cylindre graisseux est un cylindre qui contient des gouttelettes de lipides séquestrées dans une matrice normalement hyaline. Croix de malte sous lumière polarisante.

Le syndrome néphrotique Triade de protéinurie, hypoalbuminémie, édème Lorsque albuminurie est excessive (>3g/jour) hypoalbuminémie baisse de pression oncotique édème

Le syndrome néphrotique Perte d’un ensemble de protéines urinaires Immunoglobulines Lipoprotéines Facteurs coagulations Immunosuppression Dyslipidémie Thromboses V > A

Syndromes et causes primaires (pathologiques) Néphrotique (généralement) Diabète * Changement minimale (enfant) Membraneuse GSFS (FSGS) Amyloidose Néphritique (généralement) IgA (mésangioproliférative) Proliférative diffuse (lupus) Membranoproliférative * Le diabète est la cause la plus commune du syndrome néphrotique

Nomenclature des glomérulopathies Classification primaire diagnostic histopathologique ex.: glomérulonéphrite membraneuse Classification secondaire diagnostic clinique ex.: néphrite lupique Un diagnostic histopathologique (primaire) peut avoir une cause clinique (secondaire); ex.: ‘une membraneuse’ ayant pour cause un cancer Un diagnostic clinique (secondaire) peut avoir une cause histopathologique (primaire) surtout s’il y a des trouvailles cliniques typiques de glomérulopathie; ex.: Wegener`s pulmonaire +/- atteinte rénale

Nomenclature des glomérulopathies Diagnostic primaire 1. Néphropathie IgA 2. Membraneuse Diagnostic secondaire 1. Cirrhose, HIV, Crohn, Colite ulcéreuse 2. Lupus; Néoplasie: colon, sein, poumon

Les glomérulopathies: plan de cours Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

Biopsie rénale: logique Diagnostic Présentation clinique de plusieurs maladies est similaire Pathologie est souvent le seul moyen de faire le diagnostic

Biopsie rénale: logique Pronostic Peu importe la maladie, le degré de fibrose et / ou atrophie tubulaire est un facteur indépendant qui prédit la perte futur de DFG Histoire naturelle selon la maladie Membraneuse: règle 30 / 30 / 30 Lupus: 6 types pathologiques chacune avec pronostic différent

Biopsie rénale: logique Traitement Dx obtenu par biopsie permet de justifier un traitement ciblé selon la maladie Traitements ont souvent une toxicité non-négligeable (ex.: prednisone haute dose pendant plusieurs mois)

Biopsie rénale: technique Pistolet automatique sous échoguidage Rarement par chirurgie Néphrologue ou radiologue

Biopsie rénale: technique Le montant de tissu est important Parfois un glomérule suffit pour faire un diagnostic (ex.: membraneuse) mais en générale il en faut plusieurs Idéallement > 20 glomérules sont nécessaires pour exclure certaines maladies

Ordre de priorité: On recommande 2 biopsies avec cortex: Microscopie de routine Immunofluorescence Microscopie électronique Les aiguilles plus épaisses (14g)  plus de tissu 14g 18g

Immunofluorescence Congelée rapidement                                                                     

Microscopie électronique

Microscopie de routine … 20 lames de 2 µm 4 colorations différentes Immunofluorescence 8 lames (IgG, IgA, IgM, C1q, C3, kappa, lambda, albumine) Microscopie électronique Une lame avec 1 ou 2 glomérules

Colorations PAS Masson H&E PAMS

Examination de la biopsie avec la microscopie de routine … 4 compartiments: Glomérules Interstitium Tubules Vaisseaux

Les glomérulopathies: plan de cours Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

Cas clinique # 1 Homme de 56 ans, + hépatite C avec édème des jambes, DPN Examen: TA: 119/83, FR: 21, pouls: 69, Temp: N Crépitants aux bases pulmonaires B1 et B2 normaux, B3 + Édème à godet des jambes aux hanches

Cas clinique # 1: laboratoire Hb: normale Albumine: 19 Créatinine: 85 umol/L Analyse microscopique urine; Protéinurie: 4 g/L Hématurie: 0 - 2 érythrocyte / champ

Cas clinique #1 Normal

“Spikes”

IgG, C3 – Granulaire; membrane basale

Sous-épithéliaux Lumen

Cas clinique # 1: membraneuse Exclure cause secondaire ! Néoplasie: poumon, colon, mammaire TX: Dépend du degré de protéinurie et DFG iECA, ARA Prednisone + cyclophosphamide Prednisone + cyclosporine

Cas clinique # 2 Adolescente de 18 ans préalablement en santé se présente à l’urgence avec hémoptysie et dyspnée Condition respiratoire se déteriore rapidement. Intubation à l’urgence et transfert aux soins intensifs

Cas clinique # 2: laboratoire Hb: 70 g/L Créatinine: 950 umol/L (110 il y a 4 mois) K+: 8.0 mmol/L Analyse microscopique urine; Protéinurie: 2.5 g/L Hématurie: 10-20 érythrocytes / champ

Croissant

Nécrose

IgG - Linéaire

Résultat positif le long des capillaries Granulaire Linéaire

Cas clinique # 2: GNRP GNRP est le corrélat de GN à croissants GN à croissants est l’expression d’atteinte glomérulaire sévère Présentation patient ‘malade’ Perte rapide de la fonction rénale Protéinurie variable < 3 g/jour Sédiment urinaire actif: Hématurie, cylindre érythrocytaire

Cas clinique # 2: GNRP Manifestation clinique de plusieurs maladies Classifiée selon 3 groupes Avec dépôts d’Ac linéaire: anti-GBM Avec dépôts d’Ac granuleux: lupus Sans dépôts d’Ac (pauci-immune): Wegener`s

Cas clinique # 2: maladie de Goodpasture (anti-GBM) Auto-Ac (IgG) se lie Ag du domaine non-collagéneux de chaîne alpha III du collagène type IV Formation in situ explique la forte réponse immunopathologique Ag se trouve aussi sur membrane basale des alvéoles pulmonaires Syndrome pulmo-rénale

Maladie de Goodpasture: traitement Support: Dialyse, intubation, etc… Corticothérapie + cyclophosphamide Plasmaphérèse

Cas clinique # 3: Homme de 25 ans originaire du Japon se présente à l’urgence avec urine rouge 2 jours après avoir eu un rhume Il rapporte avoir déjà eu macrohématurie après un rhume il y a 4 ans

Cas clinique # 3: examen TA: 140/90, pouls: 70, FR: 18 Temp: N Examen autrement normal

Cas clinique # 3: laboratoire Hb: 145 g/L Créatinine: 92 umol/L Analyse microscopique urine; Protéinurie: 0.75 g/L Hématurie: 5-10 érythrocytes / champ

IgA - Mésangium

IgA - Mésangium

Capillaire Mésangium Érythrocyte

Dépôts dans le mésangium

Cas clinique # 3: Néphropathie IgA (maladie de Berger) Pathophysiologie Surproduction d’IgA type 1 Réponse exagérée des muqueuses aux Ag environnement Lymphocytose IgA spécifique Clairance d’IgA type 1 à la baisse Contexte de cirrhose IgA glycolisé ralenti son catabolisme Déposition préférentielle dans le mésangium rénale

Cas clinique # 3: Néphropathie IgA (maladie de Berger) Présentation variable Microhématurie asymptomatique persistente (plus commune) Macrohématurie Synpharyngique (1-2 post IVRS) Post - exercice Forme systémique (purpura Henoch-Schonlein ) IRC avec hypertension

Cas clinique # 3: Néphropathie IgA (maladie de Berger) Traitement iECA / ARA Huile de poisson Corticothérapie +/- amygdalectomie

Les glomérulopathies: plan de cours Anatomie glomérulaire Immunopathogénèse Présentation clinique hématurie et protéinurie La nomenclature Syndrome néphrotique et néphritique Dx primaire et Dx secondaire La biopsie rénale Cas cliniques (3) Points à retenir

Points à retenir L’immunopathogénèse des GN implique le dépôt de CI sous-endothéliale, sous-épithéliale ou mésangial Le lieu de dépôt est un facteur déterminant de la réponse inflammatoire

Points à retenir Le syndrome néphrotique, corrélat d’une immunopathogénèse non-inflammatoire, se définie par la triade 1) protéinurie, 2) hypoalbuminémie 3) édème Le syndrome néphritique, corrélat d’une immunopathogénèse inflammatoire, se caractérise par une urine active

Points à retenir La biopsie rénale est un outil indispensable permettant le DX, le PX et elle justifie un TX Une cause primaire histologique peut avoir une cause secondaire clinique Une cause secondaire clinique peut avoir une cause primaire histologique