Agnès VINCENT Agnès VINCENT DES ANESTHESIE-REANIMATION DESC REANIMATION MEDICALE GRENOBLE JUIN 2006 GRENOBLE JUIN 2006

INTRODUCTION Stress oxydatif : rôle central dans la physiopathologie des états graves Stress oxydatif : rôle central dans la physiopathologie des états graves ➥ défaillance d’organes ➥ défaillance d’organes Production de RL et de MAO Production de RL et de MAO Fonctions bénéfiques initialement : Fonctions bénéfiques initialement : - activateurs cellulaires - tuent les B phagocytées - nettoient les zones nécrosées Action limitée par un système antioxydant Action limitée par un système antioxydant Effet délétères: déséquilibre de la balance Effet délétères: déséquilibre de la balance

INTRODUCTION Système de défense : Système de défense : - enzymes et leurs cofacteurs : (Se,Zc,Fe,Mn) - groupes donneurs sulfhydryl (glutathione) - vitamines (E,C,ß-carotène) Diminution rapide et prolongée de la défense antioxydante lors d’une agression Diminution rapide et prolongée de la défense antioxydante lors d’une agression ( Menitz et Coll ICM :180-5) ( Menitz et Coll ICM :180-5) Relation proportionnelle gravité-déplétion Relation proportionnelle gravité-déplétion ( Motoyama et Coll CCM : ) ( Motoyama et Coll CCM : ) Effet bénéfique d’un apport exogène ? Effet bénéfique d’un apport exogène ?

BUT DE L’ETUDE Réaliser une méta-analyse à partir des études randomisées sur les stratégies anti-oxydantes Réaliser une méta-analyse à partir des études randomisées sur les stratégies anti-oxydantes Critères principaux d’évaluation: Critères principaux d’évaluation: - effet sur la mortalité (H/USI) et les complications infectieuses Critère secondaire : Critère secondaire : - durée de séjour (H/USI)

METHODE Medline, Embase, CINAHL, Cochrane Medline, Embase, CINAHL, Cochrane Inclusion : Inclusion : - études randomisées ( ) - patients de réanimation/USI - comparaison OE et/ou vitamines VS placébo - importance des paramètres évalués Exclusion : Exclusion : - nutriments autres que vitamines et OE - nutriments multiples en plus des vitamines et OE - durée d’intervention courte (6h)

ETUDES 5 études: effets d’un AO isolé 5 études: effets d’un AO isolé ➥ Sélénium : 4 études ( Kuklinski et Coll) ➥ Sélénium : 4 études ( Kuklinski et Coll) ➥ Zinc : 1 étude ➥ Zinc : 1 étude Sélénium en association: 4 études Sélénium en association: 4 études Vitamines A,C,E: 3 études ( Nathens et Coll) Vitamines A,C,E: 3 études ( Nathens et Coll)

RR ajusté 0,69 RR ajusté 0,69 IC 95% 0,46 – 1,02 IC 95% 0,46 – 1,02 p = 0,06 p = 0,06 Complications infectieuses connues pour 5 études (n=728) Pas d’effets : RR 0,90 IC 95%: 0,65 – 1,24 p= 0,51

Pas d’évaluation des complications infectieuses car cette donnée n’était rapportée que dans une seule étude (Berger 2001a) Pas d’évaluation des complications infectieuses car cette donnée n’était rapportée que dans une seule étude (Berger 2001a) 6 études sur les AO utilisés de façon combinés: pas d’effet sur 6 études sur les AO utilisés de façon combinés: pas d’effet sur - la mortalité (n=710, RR 0,87 IC 95%:0,47-1,62 p=0,67) - la mortalité (n=710, RR 0,87 IC 95%:0,47-1,62 p=0,67) - les complications infectieuses (n=719, RR 0,85 IC 95%:0,60- 1,23 p=0,39) - les complications infectieuses (n=719, RR 0,85 IC 95%:0,60- 1,23 p=0,39)

Pas d’impact sur les complications infectieuses Pas d’impact sur les complications infectieuses (n=78, RR 1,26 IC95%:0,73-2,16 p=0,41) 1 seule étude dans le groupe entérale seule 1 seule étude dans le groupe entérale seule

Pas d’effets des AO non sélénium sur la mortalité Pas d’effets des AO non sélénium sur la mortalité (n=700, RR 0,73 IC 95%:0,41-1,29 p=0,3) Pas d’effets sur les complications infectieuses : Pas d’effets sur les complications infectieuses : - sélénium (n=50, RR 0,78 IC95%:0,49-1,26 p=0,3 - sélénium (n=50, RR 0,78 IC95%:0,49-1,26 p=0,3 - AO non Se (n=678, RR 1,10 IC95%:0,60-2,04 p=0,8 - AO non Se (n=678, RR 1,10 IC95%:0,60-2,04 p=0,8 (seul ou en association )

LIMITES Nombre faible : Nombre faible : - d’études incluses (n=11) - de patients au total (n=886) et dans les études évaluant le sélénium (n=186) ➥ manque de puissance ➥ manque de puissance Qualité méthodologique contestable Qualité méthodologique contestable - randomisation - double aveugle Analyse post-hoc : modifie les résultats Analyse post-hoc : modifie les résultats

LIMITES Mortalité: Mortalité: ➥ « tendance à une mortalité inférieure » si supplémentation en sélénium ➥ « tendance à une mortalité inférieure » si supplémentation en sélénium ➥ pas d’impact si AO non sélénium ➥ pas d’impact si AO non sélénium ➥ mais réduction de la mortalité si on considère l’ensemble des AO ?? ➥ mais réduction de la mortalité si on considère l’ensemble des AO ?? Incidence des complications infectieuses : Incidence des complications infectieuses : - paramètre fourni par seulement 5 études (n=728) ➥ fiabilité des résultats ?? ➥ fiabilité des résultats ?? Absence d’évaluation du critère secondaire Absence d’évaluation du critère secondaire

CEPENDANT… Première méta-analyse évaluant l’effet des OE et des vitamines comme AO Première méta-analyse évaluant l’effet des OE et des vitamines comme AO Caractère hétérogène des patients Caractère hétérogène des patients ➥ applicable à l’ensemble des malades de réa ? ➥ applicable à l’ensemble des malades de réa ? Pas de mise en évidence d’effets délétères Pas de mise en évidence d’effets délétères Sélénium : pierre angulaire de la défense anti-oxydante à dose élevée ? Sélénium : pierre angulaire de la défense anti-oxydante à dose élevée ? Investigateurs de « bonne foi » Investigateurs de « bonne foi »

CONCLUSION Les données apportées par cette méta- analyse : à interpréter plus comme une hypothèse « élaborée » que confirmée Les données apportées par cette méta- analyse : à interpréter plus comme une hypothèse « élaborée » que confirmée Les AO et particulièrement le sélénium peuvent être associés à une réduction de la mortalité chez les patients graves Les AO et particulièrement le sélénium peuvent être associés à une réduction de la mortalité chez les patients graves Nécessité d’une ECR multicentrique en double aveugle sur un large effectif Nécessité d’une ECR multicentrique en double aveugle sur un large effectif